Saquinavir (InviraseMD, FortovaseMD ), Ritonavir (NorvirMD ), Indinavir (CrixivanMD ) et Nelfinavir (ViraceptMD )
Indication
Les inhibiteurs de la protéase (IP) sont indiqués dans le traitement de l’infection au virus de l’immunodéficience humaine (VIH) en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Les IP sont les médicaments les plus puissants actuellement disponibles pour traiter l’infection au VIH. Il y a aussi une nouvelle classe d’antirétroviraux, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) qui peuvent être utilisés en combinaison avec les INTI et les IP(1-3).
Les inhibiteurs de la protéase inhibent de façon sélective la protéase du VIH, une enzyme essentielle à l’assemblage de nouveaux virions dans le cycle de la réplication du virus. Les INTI et les INNTI quant à eux inhibent l’enzyme transcriptase inverse, une enzyme responsable de catalyser la transcription de l’ARN viral en ADN proviral. La combinaison de ces deux mécanismes d’action offre une synergie contre le VIH.
Les inhibiteurs de la protéase se distinguent entre eux avant tout par leurs propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques propres, mais aussi par les profils de mutations virales qu’ils induisent, leurs effets indésirables, la sélectivité de leur métabolisme et par les restrictions qu’ils imposent au niveau des habitudes de vie du patient. Le tableau I présente le profil pharmacocinétique des différents IP (1,4).
Efficacité
De nombreuses études ont démontré l’efficacité des IP dans le traitement de l’infection au VIH. Une triple thérapie avec deux INTI et un IP amène une réduction significative et prolongée de la charge virale (diminution de 2 à 3 log) et une augmentation significative des lymphocytes T CD4. Une diminution de la mortalité et une diminution des maladies associées au SIDA ont été confirmées avec le saquinavir, le ritonavir et l’indinavir en thérapie combinée et sont aussi attendues avec le nelfinavir (1-2,4,6).
Afin d’optimiser l’efficacité du traitement et d’éviter l’apparition rapide de résistance, l’observance au traitement est primordiale. La résistance peut être la conséquence de concentrations plasmatiques inadéquates. Elle est due à des mutations du virus au cours de sa réplication. Une résistance croisée est possible entre tous les IP. Leur séquence d’utilisation se doit d’être judicieuse afin de préserver l’efficacité des options futures. Les profils de résistance du ritonavir et de l’indinavir sont associés à des mutations virales similaires et ils présentent une résistance croisée presque complète. Leur utilisation peut induire une résistance partielle avec le saquinavir et le nelfinavir. Le saquinavir, quant à lui peut induire une résistance croisée partielle avec les autres IP. La résistance associée au nelfinavir semble due à des mutations différentes de celles associées à la résistance aux autres IP. Aussi, cette particularité théorique ferait du nelfinavir un choix judicieux dans le régime initial pour préserver l’efficacité future des autres IP(4,7-8).
Tableau I : Paramètres pharmacocinétiques des inhibiteurs de la protéase(1-2,4-5)
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Saquinavir (InviraseMD) |
Saquinavir (FortovaseMD) |
Ritonavir (NorvirMD ) |
Indinavir (CrixivanMD ) |
Nelfinavir (ViraceptMD ) |
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Absorption |
avec nourriture riche en gras |
avec nourriture |
avec nourriture |
¯ avec nourriture riche en gras et/ou en protéines |
avec nourriture |
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Biodisponibilité |
4 % |
15-40 % |
60-70 % |
60-65 % |
20-80 % |
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Demi-vie |
1-2 h |
1-2 h |
3-5 h |
1.8 h |
3.5-5 h |
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Métabolisme |
Hépatique (>97 %) CYP450 3A4 |
Hépatique (>97 %) CYP450 3A4, |
Hépatique (>95%) CYP450 3A4 > 2D6, 2C9 |
Hépatique (88-90 %) CYP450 3A4 |
Hépatique (>78 %) CYP450 3A4 |
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Liaison protéique |
98 % |
98 % |
98-99 % |
60-65 % |
>98 % |
CYP450 : cytochrome P-450
Les inhibiteurs de la protéase sont associés à de nombreux effets indésirables. Tous les inhibiteurs de la protéase peuvent causer, dans des proportions différentes, des effets indésirables au niveau gastro-intestinal. Une augmentation des transaminases est aussi rapportée avec ces médicaments mais elle se révèle habituellement sans conséquence. Des effets indésirables non rapportés initialement sont aujourd’hui associés à l’utilisation prolongée des IP. Une résistance à l’insuline, une lipodystrophie, de l’obésité abdominale, une altération du profil lipidique et des saignements chez des patients hémophiles sont des effets indésirables maintenant rapportés avec tous les IP dont on ignore encore le mécanisme exact. Les IP étant des médicaments récents et leur entrée sur le marché s’étant faite rapidement, leur toxicité à long terme demeure inconnue (1-2,4-5,7,9). Le tableau II présentent les effets indésirables de chacun des IP.
Tableau II : Effets indésirables des inhibiteurs de la protéase (1-2,4-5,7,9)
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Inhibiteurs de la protéase |
Effets indésirables |
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Saquinavir (InviraseMD) |
troubles gastro-intestinaux : nausées (0,7-3,1 %), diarrhée (1-3 %), douleurs abdominales (0,7-4 %) |
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Saquinavir (FortovaseMD) |
troubles gastro-intestinaux ++: nausées (17,8 %), vomissements (2,9-4,4 %), diarrhée (15,6 %), douleurs abdominales (8,6-13,3 %), dyspepsie(8,9 %) |
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Ritonavir (NorvirMD ) |
Troubles gastro-intestinaux* +++: nausées (23,1- 46,6 %), vomissements (12,8-22,4 %), diarrhée (12,8- 21,6 %), douleurs abdominales (3,4-7,0 %) Paresthésies péribuccales (2,6-5,2 %) et périphériques (5-6 %) Hypertriglycéridémie (5 %) Altération du goût (5,4-15,5 %) |
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Indinavir (CrixivanMD ) |
Néphrolithiase b (3-15 %) Hyperbilirubinémie asymptomatique (10 %) Troubles gastro-intestinaux : nausées (11,7-32,1 %), vomissements (4,1-12,2 %), douleurs abdominales (8 %), diarrhée (4,6 %) Goût amer ou métallique dans la bouche Céphalées (5,6-11,7 %) |
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Nelfinavir (ViraceptMD ) |
Troubles gastro-intestinaux : diarrhéem (10- 25 %), nausées (2-7 %), flatulence (2-8 %), douleurs abdominales |
* Les effets GI s'atténuent généralement après les premières semaines de traitement. C’est pourquoi on recommande de débuter ce traitement à dose croissante sur 12 jours.
b Il est recommandé de boire au moins 1,5 L d’eau en plus de l’apport quotidien normal afin d’éviter la précipitation du médicament dans les tubules rénaux.
m La diarrhée est généralement bien contrôlée par la prise du nelfinavir avec de la nourriture, de lopéramide, de suppléments de fibres ou de calcium (500mg PO BID), après avoir vérifié l’absence de pathogènes entériques.
Les inhibiteurs de la protéase sont grandement métabolisés au foie, principalement par le cytochrome P-450 3A4 (CYP3A4). Tous les médicaments qui induisent ou inhibent ce cytochrome vont modifier les concentrations plasmatiques des IP. Ils peuvent ainsi avoir un impact significatif sur l’efficacité du régime antirétroviral ou sur sa toxicité. Il existe aussi de nombreux médicaments dont le métabolisme peut être modifié par les IP. Ces derniers inhibent le CYP3A4 et peuvent ainsi interagir avec les substrats de ce cytochrome. Le ritonavir est l’inhibiteur le plus puissant du CYP3A4. L’indinavir et le nelfinavir l’inhibent à un degré moindre et le saquinavir en est l’inhibiteur le moins puissant(1-2,4-5,7). L’interaction des IP avec certains médicaments (la terfénadine, l’astémizole, le cisapride, l’érythromycine, l’ergotamine, le midazolam et le triazolam) peut causer des conséquences graves telles des arythmies cardiaques et une sédation profonde.
Le ritonavir est aussi inhibiteur du cytochrome P450 2D6 et inducteur du cytochrome P450 1A2. Il semble induire partiellement son propre métabolisme, c’est pourquoi l’initiation d’une thérapie avec cet IP nécessite une augmentation progressive des doses. Ses concentrations demeurent cependant stables à partir du 14e jour de traitement. La préparation de ritonavir contient de l’alcool. Une réaction de type disulfiram peut survenir lors de l’administration de certains médicaments comme le métronidazole (1-2,4,7). Une liste complète des inducteurs, des inhibiteurs et des substrats des cytochromes est présentée dans la liste bibliographique de ce bulletin (10).
Les inhibiteurs de la protéase sont contre-indiqués chez les patients hypersensibles au médicament ou à l'un de ces composants. Les médicaments qui peuvent amener une interaction majeure avec les IP ne doivent pas être utilisés avec un IP si on risque de compromettre l’efficacité du médicament ou de causer une toxicité qu’un ajustement posologique ne peut prévenir. L’expérience clinique de l’utilisation des inhibiteurs de la protéase chez la femme enceinte est limitée. Dans la mesure du possible, il est recommandé de traiter l’infection au VIH chez une femme enceinte de façon optimale selon le stade de sa maladie. Les effets sur le foetus demeurent inconnus. Une évaluation des risques et des bénéfices doit être faite de façon individualisée à chaque patiente. Les IP , sauf l’indinavir, sont classés dans la catégorie B par la FDA pour l’administration chez la femme enceinte. L’indinavir est classé dans la catégorie C. Tout traitement chez une femme enceinte atteinte du VIH devrait toutefois contenir de l'AZT puisqu’il a été démontré sécuritaire et efficace dans la prévention de la transmission mère-enfant de l’infection. Le VIH peut se transmettre par le lait maternel; l’allaitement n’est pas recommandé chez la femme infectée par le VIH (3,5-6).
Tableau III : Posologie recommandée des inhibiteurs de la protéase(1-2,4-5, 11,14).
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Présentation |
Posologie adulte |
Posologie pédiatrique |
Particularités |
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Saquinavir (InviraseMD) |
Capsule de gélatine dure de 200 mg |
600 mg q8hb avec nourriture |
350 mg/m2 /dosem |
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Saquinavir (FortovaseMD) |
Capsule de gélatine molle de 200 mg |
1200 mg q8hb avec nourriture |
700 mg/m2 /dosem |
Les capsules doivent être réfrigérées. Stables 3 mois à T0 de la pièce |
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Ritonavir (NorvirMD ) |
Capsule de 100 mg*
Solution orale de 80 mg/mL
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600 mg BIDb avec nourriture** |
400 mg/m2 BID avec nourriture |
Conserver au réfrigérateur et à l’abri de la lumière. Les capsules et la solution orale contiennent de l’alcool. La solution orale est stable 30 jours à T0 de la pièce***. Les capsules sont stables 24 heures à T0 de la pièce. |
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Indinavir (CrixivanMD ) |
Capsules de 200 mg et de 400 mg |
800 mg q8h à jeun ou avec une collation très légère |
500 mg/m2 /dosem |
Boire au moins 1,5 litre d’eau par jour en plus de l’apport quotidien normal afin de prévenir les néphrolithiases. Prendre à jeun ou avec un repas faible en gras et en protéines. |
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Nelfinavir (ViraceptMD ) |
Comprimés de 250 mg Poudre pour administration orale (50 mg par mesurette de 1g) |
- 750 mg TIDb avec nourriture - 1250 mg BID avec nourriture |
2 à 13 ans: 20-30 mg/kg TID avec nourriture |
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* Les capsules de ritonavir ne sont présentement pas disponibles à cause d’un problème de cristallisation du produit à l’intérieur des capsules. Une nouvelle formulation de capsules gélatineuses est maintenant disponible sur le marché.
** Le ritonavir doit être introduit en dose croissante soit : 300 mg q12h x 3 jours ; 400 mg q12h x 4 jours ; 500 mg q12h x 5 jours puis 600 mg q12h.
*** La solution orale a un goût exécrable. Pour améliorer son goût, on suggère entre autres de mélanger la solution à du lait au chocolat ou de l’EnsureMD moins de 1 heure avant la prise ou prendre du beurre d’arachide.
b Dosage des IP en association : Ritonavir 400 mg BID + Saquinavir 400 mg BID ( InviraseMD ou FortovaseMD); Nelfinavir 750mg TID + Saquinavir 800 mg TID (FortovaseMD ) ou Nelfinavir 1250 mg BID + Saquinavir 1200 mg BID (FortovaseMD); Ritonavir 100 ou 200 mg BID + Indinavir 800 mg BID.
m Non approuvée
Les IP sont tous éliminés principalement au foie. Aucun ajustement de dose n’est donc nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale. Les patients avec insuffisance hépatique due à une cirrhose, doivent être suivis plus étroitement. Pour l’indinavir, une diminution de la dose à 600mg aux 8 heures est recommandée chez ces patients (3,4).
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Posologie adulte |
Nombre de capsules/par jr |
Coût (30 jrs de traitement) |
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Saquinavir (InviraseMD) |
600 mg q8h avec nourriture |
9 capsules |
491,40 $ |
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Saquinavir (FortovaseMD) |
1200 mg q8h avec nourriture |
18 capsules |
660 $ |
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Ritonavir (NorvirMD ) |
600 mg BID avec nourriture |
15 mL ou 12 capsules par jour |
480 $ |
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Indinavir (CrixivanMD ) |
800 mg q8h à jeun ou avec une collation très légère |
6 capsules |
484,80 $ |
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Nelfinavir (ViraceptMD ) |
750 mg TID avec nourriture |
9 comprimés |
511,06 $ |
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1250 mg BID avec nourriture |
10 comprimés |
567,84 $ |
Il est maintenant bien établi que le traitement de l’infection au VIH est basé sur une combinaison puissante d’antirétroviraux. Une monothérapie mène au développement rapide de résistance. L’utilisation d’une monothérapie (AZT) est aujourd’hui acceptable seulement dans la prévention de la transmission mère-enfant. Les recommandations actuelles pour le traitement initial comprennent une combinaison de trois antirétroviraux incluant au moins deux INTI (zidovudine, stavudine, didanosine, zalcitabine ou lamivudine) et un IP puissant comme l’indinavir, le ritonavir ou le nelfinavir. Les capsules dures de saquinavir (InviraseMD) possèdent une biodisponibilité de seulement quatre pourcent et n’amènent pas des concentrations plasmatiques assez élevées pour permettre une efficacité comparable aux trois autres. L’arrivée des capsules molles de saquinavir (FortovaseMD ) procure des concentrations plasmatiques plus élevées. Son efficacité à l’intérieur d’une triple thérapie standard reste à définir. Comme alternative, des combinaisons de deux INTI et un INNTI (névirapine, delavirdine, efavirenz) ou de deux INTI et de deux IP (saquinavir et ritonavir) sont suggérées. Le choix d’un traitement doit se faire sur une base individualisée de concert avec le patient en considérant la symptomatologie, le stade de l’infection, la charge virale, le niveau des CD4, l’observance thérapeutique, les effets indésirables à court et à long terme, les toxicités additionnelles des agents, les résistances croisées, les interactions médicamenteuses, les contraintes posologiques associées aux antirétroviraux, les restrictions alimentaires et l’impact sur la qualité de vie (3-5.8,12-13).
Dans le cas d’un échec virologique de la thérapie antirétrovirale (augmentation de la charge virale ou diminution des CD4), un changement de thérapie est recommandé. Si tous les agents ne peuvent être changés, au moins deux nouveaux agents devraient être introduits dans la thérapie. Si le régime initial ne contient pas d’IP, le nouveau régime devrait en comprendre un. Si le régime initial contient un IP, un nouvel IP ayant un profil de résistance croisée différent ou une combinaison de deux IP devrait être inclus dans le nouveau régime (3,12). Aussi l’utilisation d’un INNTI devrait, dans cette situation, être évaluée.
L’arrivée des IP dans la thérapie antirétrovirale est le plus récent et le plus grand progrès dans le traitement de l’infection au VIH. Bien qu’aucun traitement curatif ne soit actuellement disponible pour l’infection au VIH, la triple thérapie avec les IP permet une diminution de la progression de l’infection au VIH vers le SIDA, une augmentation de la qualité de vie des patients et une diminution de la mortalité. Le régime étant complexe et pouvant aller jusqu’à la prise de 25 pilules par jour, la compréhension du régime posologique par le patient et l’observance sont primordiales au succès de la thérapie.
L’utilisation optimale des IP dans le traitement de l’infection au VIH demeure un défi. De nombreuses recherches sont en cours afin d’optimiser l’utilisation à long terme des antirétroviraux actuels. De nouveaux IP (amprenavir, ABT-378) sont en développement afin d’améliorer la puissance des agents. Des recherches sur des antirétroviraux avec de nouveaux mécanismes d’action (inhibiteur de l’intégrase, inhibiteur de la fusion membranaire) sont aussi en cours. Le traitement de l’infection au VIH est donc un domaine en évolution constante qui tente de prolonger davantage la survie des patients atteints d’une infection au VIH et d’améliorer leur qualité de vie.
Préparé par : Isabelle Beaulieu, B. Pharm. M.Sc.
Révisé par : Martin Boulé, B. Pharm. M.Sc. CHUQ, Pavillon CHUL et Dr Claude Tremblay, infectiologue, CHUQ, Pavillon HDQ
*Mme Beaulieu était résidente au CHUQ - Pavillon l’Hôtel-Dieu de Québec au moment de la rédaction. Elle est maintenant pharmacienne à cet hôpital. Ce texte a été révisé à nouveau par M. Boulé (février 2000).
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