Les neuroleptiques atypiques
dans le traitement de la manie aiguë associée à la maladie affective bipolaire
& au trouble schizoaffectif
Introduction
La manie est une maladie psychiatrique qui peut se
manifester par une humeur exaltée, teintée d’idées de grandeur, d’agitation
psychomotrice et dans près de 75 % des cas, d’éléments psychotiques(1,2).
La prévalence à vie de développer une manie est estimée à 0,8 %(1).
L’épisode maniaque, tel que décrit par les critères diagnostiques du DSM IV, se
retrouve dans le tableau clinique de deux maladies psychiatriques distinctes,
la maladie affective bipolaire (MAB) et le trouble schizoaffectif (TSA).
Types de manie
La manie peut se développer soudainement, en l’espace de
quelques heures à quelques jours ou progressivement sur quelques semaines et
peut apparaître dès l’adolescence(1,3). Un début précoce est associé
à un plus grand risque de présenter des éléments psychotiques. Ces éléments
psychotiques peuvent être congruents à l’humeur, c’est-à-dire consistants avec
le thème de la manie et souvent grandioses. Les éléments psychotiques non
congruents à l’humeur sont moins fréquents et sont caractérisés par des
délires plutôt bizarres(4).
Traitement
pharmacologique : Stabilisateurs de l’humeur
À ce jour, seuls le lithium et l’acide valproïque possèdent
l’indication officielle de la FDA pour le traitement de la manie aiguë(5).
L’expérience clinique des deux dernières décennies nous indique cependant que
tout près de 40 % des patients en phase aiguë de la MAB et jusqu’à 80 % des
patients en phase mixte ou cycle rapide sont résistants au lithium. De plus,
une proportion importante de patients sont incapables de tolérer cette médication(5,6).
L’introduction de nouveaux stabilisateurs de l’humeur, tel que l’acide valproïque
et la carbamazépine, a permis de nouveaux espoirs particulièrement chez les
patients présentant un état mixte ou des cycles rapides. Un algorithme de traitement
présenté à la figure I souligne la place de ces nouveaux agents(7).
Légende :
AV :
acide valproïque, C : carbamazépine, ECT : électrochocs,
Li :
lithium.
Neuroleptiques
classiques
Malgré l’avènement des nouveaux stabilisateurs de l’humeur,
l’ajout d’un traitement antipsychotique est nécessaire lors de manie sévère, de
psychose ou d’agitation psychomotrice sévère(4). En pratique, les
neuroleptiques classiques sont largement utilisés en association aux
stabilisateurs de l’humeur afin de maximiser la réponse et obtenir un effet
plus rapide(3,4). Bien que leur efficacité ait été prouvée dans le
traitement aigu de la manie, leur rôle est cependant limité par leurs effets
secondaires tels que les réactions extrapyramidales (REP) et la dyskinésie
tardive. Les neuroleptiques classiques sont également associés à une
exacerbation des symptômes dépressifs à court et à long terme. De plus, les
patients avec une MAB ou un TSA seraient exposés à un risque plus élevé de
développer des REP comparativement aux patients schizophrènes(4).
Neuroleptiques atypiques
La mise en marché de nouveaux neuroleptiques, dits atypiques,
nous permet de reconsidérer leur place dans le traitement de la manie associée
à la MAB et au TSA. On peut les distinguer des neuroleptiques classiques par
leur affinité pour les récepteurs; les neuroleptiques atypiques démontrant un
ratio plus élevé d’affinité pour les récepteurs sérotoninergiques par rapport
aux récepteurs dopaminergiques. Cette affinité explique pourquoi les
neuroleptiques atypiques ne causent pas ou peu de REP et ne sont pas ou peu
associés à une augmentation de prolactine. De plus, par définition, un
neuroleptique atypique réduit de façon significative les symptômes positifs et
négatifs reliés à la schizophrénie(8). L’interprétation des études
publiées à ce jour sur les neuroleptiques atypiques dans la manie associée à la
MAB et au TSA doit être faite avec précaution puisque la validité est souvent
affectée par le faible nombre de patients inclus et la méthodologie employée.
Clozapine (ClozarilMD)
Introduite sur le marché canadien en 1991, la
clozapine est le premier neuroleptique de la classe des atypiques. La clozapine
possède une forte affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2,
adrénergiques a1 et a2 et histaminergiques H1 et une
affinité moindre pour les récepteurs dopaminergiques et muscariniques. Ses
caractéristiques pharmacologiques uniques lui confèrent un statut particulier
tant par son efficacité dans les cas réfractaires que par son profil d’effets
indésirables(8). En effet, la clozapine est associée à un risque
important d’agranulocytose, l’incidence frôlant le 1 % lors des trois premiers mois de
traitement. Étant donné les conséquences parfois fatales d’une telle réaction,
un suivi régulier de la formule sanguine est nécessaire et limite l’utilisation
de la clozapine comme traitement de première intention(9).
La clozapine a démontré des propriétés semblables aux
stabilisateurs de l’humeur et s’est avérée supérieure aux neuroleptiques
classiques et au lithium utilisés seuls dans le traitement de la manie(1).
L’étude de Calabrese et al. démontre que la clozapine utilisée en monothérapie
est une alternative de traitement intéressante(10). Vingt-cinq
patients en manie aiguë associée à la MAB ou au TSA pour lesquels les
traitements conventionnels avaient échoué ou étaient mal tolérés, ont reçu de
la clozapine en monothérapie. Après 13 semaines, la clozapine s’est avérée
efficace chez 18 des 25 patients (72 %) telle que définie par une amélioration
marquée sur l’échelle Young Mania Rating Scale (YMRS) et chez 8 patients (32 %)
en utilisant l’échelle Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). L’échelle YMRS
évalue les symptômes maniaques tel que l’agitation psychomotrice et l’échelle
BPRS s’attarde davantage à la dimension psychotique et aux troubles de la
pensée. Par conséquent, les symptômes maniaques étant souvent résolus plus
rapidement, ceci explique la différence des résultats obtenus avec les deux
échelles.
La clozapine
serait donc plus efficace chez les patients souffrant d’une MAB que chez les
patients souffrant de TSA tel que décrit dans la littérature(10). Une
méta-analyse publiée en 1995 et regroupant dix études tire des conclusions
similaires(11). En effet, la clozapine s’avère efficace et bien
tolérée à court et à long terme chez les patients en manie sévère avec éléments
psychotiques. Bien que la clozapine semble avoir sa place lorsque les
traitements conventionnels ont échoués, l’absence d’études randomisées avec
contrôle placebo ne nous permet pas de tirer des conclusions claires.
Rispéridone (RisperdalMD)
Introduite sur le marché canadien en 1993, la rispéridone
présente une forte affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2
et dopaminergiques D2 et une affinité moindre pour les récepteurs
adrénergiques et histaminergiques(8). Son indication est reconnue
pour le traitement de la schizophrénie et des troubles psychotiques apparentés,
mais son utilisation dans la manie associée à la MAB et le TSA se fait de plus
en plus présente. Quelques études rapportent que la rispéridone, lorsque
associée à un stabilisateur de l’humeur, offre des propriétés antimaniaques(12,13).
En 1996, Tohen et al. ont étudié la rispéridone en adjuvant
à d’autres stabilisateurs de l’humeur dans un contexte de manie psychotique
aiguë. Des 13 patients hospitalisés, huit d’entre eux ont eu une amélioration
d’au moins 50 % sur l’échelle BPRS et tous ont eu une amélioration d’au moins
25 % après trois semaines de traitement. Des résultats similaires ont été
observés en utilisant l’échelle YMRS. La dose moyenne utilisée était de 3,3 mg
par jour(13). Parallèlement, dans une étude menée par Ghaemi et al.,
neuf des 14 patients (64 %) traités pour une MAB ont eu une bonne amélioration
selon l’échelle Clinical Global Impression (CGI). L’étude était menée sur une
période d’environ six
semaines avec une dose moyenne de rispéridone de 2,75 mg par
jour. La majorité de ces patients en manie recevaient également des
stabilisateurs de l’humeur(12).
Deux études rapportent des résultats contradictoires à ceux
présentés ci-haut. Dwight et al. ont publié une série de cas de huit patients
hospitalisés pour un TSA chez lesquels la rispéridone était utilisé en
monothérapie. La moitié de ces patients ont expérimenté une exacerbation de
leur état maniaque laissant croire aux auteurs l’implication de la sélectivité
sérotoninergique de la rispéridone dans l’induction de la manie(14).
Dans une étude similaire réalisée par Sajatovic et al., deux des six patients
en manie aiguë ont vu leurs symptômes s’aggraver avec la rispéridone utilisée
en monothérapie(15). L’interprétation de ces cas doit cependant être
nuancée puisqu’ils sont de moins en moins rapportés malgré l’utilisation
croissante de la rispéridone. En pratique, la rispéridone est également souvent
donnée en adjuvant aux stabilisateurs de l’humeur.
Dans un autre ordre d’idée, Keck et al. se sont penchés sur
les éléments pouvant prédire la réponse clinique à la rispéridone. Ils ont
étudié rétrospectivement 144 dossiers de patients souffrant de schizophrénie,
TSA et de la MAB pour lesquels la rispéridone était débutée depuis au moins
deux semaines. Un peu plus de la moitié des patients (62 %) recevaient d’autres
médicaments psychotropes en concomitance. Dans l’ensemble, les patients qui
démontraient une efficacité modérée à marquée avaient tendance à être plus
jeunes, à souffrir de MAB ou TSA de type dépressif et souffrir de cette maladie
depuis peu de temps. De plus, ces patients avaient séjourné à l’hôpital moins
longtemps que les gens qui n’ont pas répondu à la rispéridone. Finalement, les
patients répondaient mieux à la rispéridone lorsque celle-ci était utilisée en
adjuvant à des stabilisateurs de l’humeur(16). La place de la
rispéridone dans l’algorithme de traitement de la manie associée au TSA et la
MAB n’est pas encore clairement définie. Lorsque utilisée à faible dose en
adjuvant aux stabilisateurs de l’humeur, la rispéridone semble efficace, mais
sa place en monothérapie est plutôt limitée(16).
Olanzapine (ZyprexaMD)
Mise sur le marché canadien en 1997, l’olanzapine possède
une structure chimique analogue à la clozapine, mais diffère par ses propriétés
pharmacologiques et son affinité pour les récepteurs. L’olanzapine démontre une
forte affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 et
muscariniques M1 et une affinité moindre pour les récepteurs
dopaminergiques, adrénergiques et histaminergiques(8). Contrairement
à la rispéridone, l’olanzapine s’avère efficace en monothérapie dans le
traitement de la manie aiguë et apporte des bénéfices pour les patients
souffrant de troubles affectifs en phase dépressive(17).
En 1997, Tohen et al. se sont servi des résultats d’une plus
grande étude faite auprès de patients schizophrènes afin de réaliser une
sous-étude évaluant l’efficacité de l’olanzapine par rapport à l’halopéridol
chez les patients souffrant de trouble affectif. Cette première grande étude
avait démontré la supériorité de l’olanzapine par rapport à l’halopéridol pour
le contrôle des symptômes dépressifs. Dans la sous-analyse, ces auteurs
s’intéressaient à cinq concepts de l’échelle BPRS, soit la désorganisation, la
grandiosité, l’hostilité, l’excitement et la désorientation. L’olanzapine s’est
avéré aussi efficace que l’halopéridol chez les patients en manie(6).
L’olanzapine aurait donc une place dans la phase dépressive des troubles
affectifs, mais sa place dans le traitement aigu des épisodes maniaques restait
à être confirmée.
Récemment, une étude randomisée à double insu avec contrôle
placebo visant à comparer l’efficacité de l’olanzapine par rapport au placebo
chez 139 patients en manie aiguë a été publiée. Dans l’ensemble, l’olanzapine
s’est avéré supérieur au placebo pour ce qui est de l’amélioration des
symptômes maniaques avec une réponse clinique chez 48,6 % des patients sous
olanzapine comparé à 24,2 % pour les patients sous placebo. L’utilisation d’une
benzodiazépine en adjuvant était permise et la dose moyenne utilisée
d’olanzapine était de 15 mg par jour. Cette étude supporte l’efficacité de
l’olanzapine dans le traitement de la manie(18).
Comme dans le cas de la rispéridone, certains auteurs se
sont attardés aux éléments pouvant prédire la réponse clinique à l’olanzapine.
Une évaluation rétrospective de 150 dossiers médicaux de patients atteints de
MAB, dépression majeure avec éléments psychotiques, schizophrénie, TSA et de
psychose a permis de tracer le profil type d’un patient répondant à
l’olanzapine. Les patients démontrant une réponse modérée à marquée avaient
tendance à être plus jeunes, de sexe féminin et souffrir de MAB depuis peu. De
plus, ces patients étaient hospitalisés et prenaient l’olanzapine depuis moins
longtemps(19).
Quétiapine (SeroquelMD)
La quétiapine est le plus récent des neuroleptiques
atypiques. À ce jour, une seule étude adressant l’efficacité de la quétiapine
chez les patients souffrant de MAB a été publiée. Une analyse rétrospective de
seize cas démontre que 33 % des patients ont répondu par une amélioration
modérée à marquée sur l’échelle CGI(20). Étant donnée les lacunes
méthodologiques et le petit nombre de patients inclus, il est impossible pour
l’instant de tirer des conclusions claires. D’autres études sont nécessaires.
Conclusion
La publication des études faites à ce jour sur les
neuroleptiques atypiques supporte la place de ces nouveaux agents dans le
traitement de la manie associée à la MAB et au TSA. La faible qualité
méthodologique et l’absence de comparaison entre deux agents nous incite
cependant à la prudence lorsqu’on doit déterminer un agent de premier choix.
Bien que l’olanzapine et la rispéridone soient les deux neuroleptiques les plus
utilisés grâce à leur innocuité et aux études publiées à ce jour, il n’y a pas
de consensus quant à l’agent à privilégier. L’expérience clinique et la
réalisation d’études comparatives supplémentaires nous aidera à définir
précisément la place des neuroleptiques atypiques dans le traitement de la
manie associée à la MAB et au TSA.
Préparé par : Karina Gauthier,
résidente en pharmacie au CHUL du CHUQ
Revisé par : Dr Yvon Garneau,
psychiatre et Sonia Boulanger, pharmacienne au CHUL du CHUQ
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