La vertéporfine (VisudyneMD) : un nouvel agent dans le traitement de la dégénérescence maculaire (DM).
La vertéporfine (VisudyneMD) est un dérivé synthétique de la benzoporphyrine et un agent photosensibilisant cytotoxique. Il est produit par la compagnie Novartis Ophthalmics et est commercialisé sur le marché canadien depuis mai 2000.
Cette nouvelle molécule est indiquée officiellement dans les cas de dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) chez les patients présentant une forme classique de néovascularisation choroïdienne (NVC) sous-fovéale prédominante. Elle est aussi approuvée au Canada dans le traitement de la NVC sous-fovéale due à une myopie pathologique. De plus, elle est indiquée pour quelques patients ayant une forme occulte de NVC et présentant certaines caractéristiques à l’angiographie rétinienne. Elle n’est toutefois remboursée par le régime général d’assurance médicaments du Québec en tant que médicament d’exception que dans les deux premières indications (liste RAMQ-juin 2003). Elle est aussi étudiée dans le psoriasis, l’œsophagite de Barrett, le cancer de la peau, la polyarthrite rhumatoïde et dans les cas de DM liée à la rupture choroïdienne entre autres.
La thérapie photodynamique (TPD) est couramment utilisée dans le traitement de plusieurs types de tumeurs solides dont les cancers oesophagiens et endobronchiques. Une meilleure compréhension des mécanismes d’action de cette technique ainsi que le développement d’agents photosensibilisants plus sélectifs comme la vertéporfine ont permis d’envisager son utilisation entre autres dans le psoriasis, la polyarthrite rhumatoïde et la NVC secondaire à la DMLA ou à d’autres causes. La vertéporfine, une seconde génération des dérivés de la benzoporphyrine causant moins de photosensibilité cutanée, est le principal agent photosensibilisant étudié dans ces indications(1,2).
La DMLA peut causer une perte de vision centrale sévère et irréversible et touche principalement les personnes âgées de 60 ans et plus. Chez ce groupe, elle est la principale cause de perte de vision totale. Elle est classifiée en deux formes soit la forme non-néovasculaire (DM sèche) et la forme néovasculaire (DM humide). Cette dernière est la plus sévère et compte pour 20 % des cas. Elle se caractérise par une NVC qui se produit principalement sous la fovéa de la macula (sous-fovéale). Des vaisseaux sanguins anormaux se développent à partir des choriocapillaires de la choroïde et passent à travers la membrane de Bruch sous l’épithélium pigmentaire de la rétine (lésions occultes) pour finalement s’immiscer, dans les cas plus avancés, entre cet épithélium et la rétine (lésions classiques). Ces nouveaux vaisseaux entraînent l’accumulation de fluide séreux (sang ou lipides) et la formation de tissus fibreux sous la rétine(1,3,4).
Par un processus de photoactivation, la vertéporfine produit des dommages locaux à l’endothélium néovasculaire provoquant l’occlusion des vaisseaux anormaux. Dans la circulation, la vertéporfine forme des complexes avec les lipoprotéines de faible densité (LDL). Ces complexes sont captés par des récepteurs de LDL présents sur les cellules endothéliales dont l’expression est augmentée au niveau de la néovascularisation. Ceci expliquerait l’accumulation préférentielle de la vertéporfine au niveau des vaisseaux à détruire et les dommages limités aux structures physiologiques environnantes. La vertéporfine est préparée sous forme liposomale pour augmenter sa solubilité et sa sélectivité aux LDL. L’administration d’une lumière laser rouge ayant une longueur d’onde de 689 nm active la vertéporfine qui, en présence d’oxygène, forme un oxygène singulet hautement réactif et des radicaux libres. Ces derniers causent des dommages locaux à l’endothélium des nouveaux vaisseaux résultant en la libération de facteurs procoagulants et vasoactifs par l’intermédiaire des voies de la cyclooxygénase et de la lipoxygénase. Une agrégation plaquettaire, une formation de caillots fibrineux, une vasoconstriction et une occlusion des vaisseaux s’en suivent(4-6).
Les résultats des études sur la pharmacocinétique de la vertéporfine chez les humains ne sont pas encore disponibles. La majorité des données présentées ci-dessous proviennent d’études chez les souris. La distribution de la vertéporfine au niveau de l’œil a cependant été étudiée chez les lapins. Une accumulation maximale de vertéporfine dans la néovascularisation cornéenne a été notée 60 minutes après la perfusion. Une accumulation rapide dans la vascularisation choroïdienne, l’épithélium pigmentaire de la rétine et les photorécepteurs a aussi été notée. L’accumulation dans certaines structures comme la cornée et l’humeur vitrée est négligeable. La vertéporfine se distribue principalement dans la rétine et la choroïde en environ 5 minutes. Parmi les autres organes de distribution, la vésicule biliaire (>20 %) et le foie (20
%) sont les plus touchés et des concentrations maximales y sont atteintes en 3 heures. La vertéporfine se distribue aussi préférentiellement dans les tissus tumoraux d’où son intérêt en oncologie. La vertéporfine est liée à 91 % aux lipoprotéines plasmatiques par rapport à 6 % à l’albumine. Elle est métabolisée faiblement par les estérases hépatiques et plasmatiques en un métabolite diacide dont l’activité reste inconnue et qui ne dépasse pas 10 % de la concentration circulante du médicament. Le cytochrome P450 ne semble pas jouer de rôle dans son métabolisme. La vertéporfine est rapidement éliminée du sang dans les 24 heures de façon bi-exponentielle. La demi-vie d’élimination terminale est de 5 à 6 heures et cette élimination se fait principalement par voie fécale. Moins de 0.01 % de la dose de vertéporfine se retrouve dans les urines(1,5-7).
Efficacité clinique
Au cours des quatre dernières années, trois études cliniques randomisées, multicentriques, à double-insu et contrôlées par placebo ont évalué l’efficacité de la vertéporfine chez des patients avec une NVC sous-fovéale causée par la DMLA. Les résultats à deux ans de ces trois études ont permis d’en recommander l’usage dans cette indication(8,9).
L’étude TAP regroupait deux études cliniques dont le deuxième rapport (à 24 mois) a été publié en février 2001. L’étude avait comme objectif principal de déterminer la proportion de patients à 12 et 24 mois ayant perdu moins de trois lignes (15 lettres) d’acuité visuelle par rapport aux valeurs de base. Les patients (n = 609) devaient avoir un minimum de quelques lésions classiques. La dose de vertéporfine utilisée était standard (6 mg/m2) et les patients étaient réévalués aux trois mois avec possibilité de retraitement selon les résultats de l’angiogramme à la fluorescéine. Tout comme à 12 mois, on a observé une différence statistiquement significative en faveur du groupe vertéporfine (53 %) par rapport au groupe placebo (38 %) (p < 0,001) à 24 mois. Selon ces résultats, le NST (nombre de sujets à traiter ou NNT en anglais) se chiffre à 3,5 patients/année. Des analyses de sous-groupes ont révélé de façon statistiquement significative que des bénéfices (59 % dans le groupe vertéporfine par rapport à 31 % dans le groupe placebo à 24 mois) étaient obtenus uniquement chez des patients avec des lésions classiques prédominantes (occupant plus de 50 % de la lésion entière). Elles ont aussi démontré qu’aucune différence entre les groupes vertéporfine et placebo n’était observée dans le groupe de patients avec des lésions classiques non prédominantes (occupant moins de 50 % mais plus de 0 %). Ces résultats sont valides à 12 mois comme à 24 mois. Cette étude a donc réussi à fournir les évidences permettant l’utilisation de la vertéporfine dans les cas de NVC sous-fovéale à prédominance classique dans la DMLA et ce, jusqu’à deux ans(8).
L’étude VIP 2 avait pour but d’inclure des patients (n = 339) que l’étude TAP n’avait pas considérés. Près de 80 % des patients étaient en effet des patients ayant uniquement des lésions occultes associées à une évidence d’hémorragie de la NVC ou à une présumée progression récente de la maladie. Les autres patients présentaient un début de NVC classique associée cependant à une bonne acuité visuelle. L’événement primaire mesuré était la proportion de patients ayant perdu au moins trois lignes (15 lettres) d’acuité visuelle par rapport aux valeurs de bases. La dose de vertéporfine et le suivi aux trois mois étaient les mêmes que dans l’étude TAP. Concernant l’événement primaire à 12 mois, aucune différence significative entre le groupe vertéporfine et le groupe placebo n’a été notée autant dans la population entière que pour le sous-groupe des patients avec lésions occultes complètes. Malgré cela, une variété d’autres événements visuels secondaires mesurés suggèrent un bénéfice à ce moment. À 24 mois, une différence significative entre le groupe vertéporfine (55 %) et le groupe placebo (68 %) (p = 0.032) a été observée dans le sous-groupe des lésions occultes. Cette différence a été notée dans la population entière aussi. Tout comme dans l’étude TAP, une moyenne d’environ cinq traitements par patient a été obtenue en 24 mois dans le groupe vertéporfine par rapport à environ six traitements dans le groupe placebo. Par rapport aux événements secondaires analysés, cette étude a aussi permis de démontrer que la vertéporfine permet de diminuer la croissance des lésions et le risque de développement de NVC classique de façon significative. Une analyse des sous-groupes suggère qu’un bénéfice plus grand est obtenu chez des patients présentant des lésions de moindre étendue ou ayant une acuité visuelle plus faible au départ(9).
L’étude VIP 1, quant à elle, a permis de prouver l’efficacité de la vertéporfine chez des patients atteints de DM due à une myopie pathologique plutôt qu’à l’âge. Cette étude voulait mesurer la proportion de patients ayant une perte d’acuité visuelle de moins de 1,5 ligne par rapport aux valeurs de base. À un an, 72 % des patients dans le groupe vertéporfine contre 44 % dans le groupe placebo ont atteint l’événement primaire (p < 0,001)(10).
Aucune étude sur les interactions médicamenteuses n’a été effectuée chez les humains traités avec la vertéporfine. Mais selon son mécanisme d’action, plusieurs substances ou médicaments pourraient influencer l’effet du traitement à la vertéporfine. L’emploi concomitant d’autres agents photosensibilisants comme la griséofulvine, les tétracyclines, les sulfonamides, les phénothiazines, les sulfonylurés et les diurétiques thiazidiques pourraient augmenter le potentiel de réactions de photosensibilité cutanée. La polymyxine B, les bloquants des canaux calciques et la radiothérapie pourraient augmenter le taux d’absorption de la vertéporfine par l’endothélium vasculaire. Les composés qui neutralisent les espèces actives d’oxygène et qui accaparent les radicaux libres comme le mannitol, le béta-carotène, le formate, l’éthanol et le diméthylsulfoxide pourraient diminuer l’activité de la vertéporfine. Finalement, les médicaments qui diminuent l’agrégation plaquettaire tels qu’un inhibiteur de la thromboxane A2 comme l’aspirine pourraient aussi diminuer l’efficacité de la
vertéporfine(6,11).
Dans les études cliniques, les effets indésirables les plus fréquents ont été des réactions au site d’injection et des troubles de la vue, survenant chez 10 à 30 % des patients. Le tableau I mentionne quelques effets indésirables constatés dans ces essais selon une incidence moindre.
Tableau I : Principaux effets indésirables de la vertéporfine(7).
Systèmes |
Effets indésirables |
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Site du traitement oculaire |
Troubles de la vue [vision floue (10 %), baisse de l’acuité visuelle (14 %), lacunes du champ visuel (6 %)], conjonctivite, perte grave de vision (1-4 %)*, hémorragie sub-conjonctivale, subrétinienne (3,1 %) ou du corps vitré (1,6 %), yeux secs. |
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Corps dans l’ensemble |
Photosensibilité (4 %)**, asthénie, douleur lombaire liée à l’infusion (3 %), syndrome grippal, , réaction allergique (2 %) |
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Site d’injection
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Extravasation, éruption cutanée, décoloration, inflammation, douleur |
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Digestifs |
Constipation, nausée |
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Métaboliques |
Albuminurie, créatinine élevée |
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Musculosquelettiques |
Arthralgie, arthrose, myasthénie |
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Système nerveux |
Trouble du sommeil, vertige, céphalées |
Caractères gras : effets indésirables les plus fréquents (10-30 %)(5-7).
* Une baisse grave de l’acuité visuelle, équivalant à 4 lignes ou plus, dans les 7 jours suivant la thérapie a été signalée selon une incidence de 1 à 4 %. Un recouvrement partiel de la vision a été observé chez de nombreux patients(5,6).
** Les réactions de photosensibilité sont généralement transitoires, légères à modérées et causées par la lumière directe dans les 24 heures suivant l’administration(7).
Précautions / Contre-indications
La vertéporfine est contre-indiquée chez les patients ayant une hypersensibilité connue à cette dernière ou à l’un des ingrédients la préparation. Elle l’est aussi pour les patients atteints de porphyrie peu importe le type d’atteinte, pour ceux insuffisants hépatiques sévères et pour ceux ayant reçu un autre agent photosensibilisant dans les trois mois.
Il est important, à cause du potentiel de photosensibilité cutanée, que les patients évitent d’exposer leur peau et leurs yeux à la lumière directe du soleil ainsi qu’à la lumière intérieure vive pour une période d’au moins deux jours. Les écrans solaires n’offrent pas la protection désirée. Si une chirurgie d’urgence s’avérait nécessaire dans les deux jours, il serait important de protéger les tissus internes de la lumière vive autant que possible. Un autre traitement à la vertéporfine ne doit pas être administré chez les patients accusant une baisse marquée de l’acuité visuelle, équivalent à quatre lignes ou plus, dans la semaine suivant le premier traitement, du moins jusqu’à ce que leur acuité visuelle soit revenue aux niveaux antérieurs au traitement. L’utilisation de lasers incompatibles avec la vertéporfine pourrait diminuer ou augmenter l’efficacité et être néfaste. Il faut utiliser les procédures d’usage pour prévenir les extravasations. Si tel était le cas, on doit arrêter la perfusion, appliquer des compresses froides et protéger la région atteinte de la lumière directe jusqu’à résorption. La vertéporfine doit être utilisée avec précaution chez les patients insuffisants hépatiques modérés car elle n’a pas été évaluée chez de tels patients. L’utilisation de la vertéporfine chez la femme enceinte ou qui allaite n’a pas fait l’objet d’études adéquates et bien contrôlées. On ne peut l’utiliser que si les bienfaits dépassent les risques. La vertéporfine n’a pas été étudiée dans la population pédiatrique(6,11).
Posologie
La dose usuelle de vertéporfine dans les différentes indications officielles citées plus haut est de 6mg/m2 et se donne en une perfusion intraveineuse de 10 minutes à raison de 3 mL/minute. Il n’y a pas d’ajustement posologique prévu dans les cas d’insuffisance rénale ou hépatique (voir Précautions) ni chez les personnes âgées. La vertéporfine doit être protégée de la lumière pendant son administration. La dose de lumière rouge devant être administrée pour le traitement d’une NVC est de 50j/cm2 de lésion néovasculaire. La lumière, d’une longueur d’onde de 689 nm, doit être administrée à une intensité de 600 mW/cm2 sur 83 secondes et doit être débutée 15 minutes après le début de la perfusion de vertéporfine de 10 minutes.
Une réévaluation des patients traités avec la vertéporfine devrait être effectuée tous les trois mois et un retraitement envisagé en cas de fuite persistante de la NVC(6).
Coût
L’utilisation de la vertéporfine chez les patients atteints de DM représente un coût global imposant compte tenu de son prix mais aussi de l’ampleur de la population visée. Le coût d’un traitement à la vertéporfine se chiffre à environ 1400 $ (selon la surface corporelle) n’incluant que le prix du médicament sans tenir compte du laser, du dispositif de perfusion, de l’angiographie rétinienne et des salaires de l’équipe médicale, des pharmaciens et du personnel infirmier. En se basant sur les résultats des études TAP et VIP, le coût total moyen pour les deux premières années de traitement par patient est d’environ 8000 $. La comparaison entre les coûts de la photocoagulation au laser et de la TPD à la
vertéporfine est difficile car plusieurs éléments sont à considérer dans cette analyse. Malgré l’intérêt de ces données, les études pharmacoéconomiques sur la vertéporfine ne sont toujours pas disponibles(3,7).
Place dans la thérapie
La photocoagulation au laser a été, pendant de nombreuses années, le seul traitement disponible pour traiter la NVC. Quatre grandes études randomisées ont démontré son efficacité à diminuer la perte visuelle sévère à long terme associée à la DM. Malheureusement, cette thérapie est bénéfique uniquement pour les patients présentant des lésions classiques de petites tailles et bien définies représentant ainsi environ 15 % des patients atteints de DM. De plus, ce traitement est associé à un taux de récurrence ou de persistance des lésions de plus de 50 % dans les 3 ans et est associé à un risque non négligeable de perte de vision centrale immédiate et irréversible limitant son acceptabilité dans plusieurs situations(1,3-5,7,12) .
La vertéporfine, un agent photosensibilisant de deuxième génération, est donc une alternative plus qu’intéressante à la photocoagulation au laser. Elle a en effet un profil d’innocuité tout à fait raisonnable avec comme principaux effets indésirables des réactions au site d’injection et des problèmes visuels pour la plupart minimes. De plus, aucune interaction médicamenteuse significative n’a été rapportée jusqu’à maintenant. Ensuite, la vertéporfine a été prouvée efficace autant chez les patients ayant des lésions occultes (VIP 2) que des lésions classiques (TAP) et aussi chez les patients atteints de DM due à une myopie pathologique (VIP 1). Cette molécule est actuellement le seul médicament disponible pour traiter les NVC. Elle se démarque de la première génération d’agents photosensibilisants comme le porfimer sodium (PhotofrinMD) par sa photosensibilité cutanée très courte (1 à 5 jours vs 3 à 6 semaines), sa meilleure pénétration tissulaire et sa longueur d’onde d’absorption plus longue. D’autres agents photosensibilisants prometteurs sont présentement sous évaluation. Un agent hydrosoluble pouvant être administré plus rapidement, ayant une meilleure élimination et une longueur d’onde absorbable plus longue, le lutenium texaphyrin (LutexMD), est en étude de phase 2. Un autre agent intéressant dont les résultats d’une étude randomisée de phase 3 seront bientôt disponibles, le SnET2 (PurlytinMD), semble toutefois être associé à une photosensibilité cutanée prolongée. Le NPe6 et le ATX-S10 sont d’autres molécules prometteuses pour lesquelles des études chez l’homme sont toutefois encore inexistantes(1,3-5).
D’autres interventions comme la radiothérapie, la chirurgie sous-maculaire et la thérapie à l’interféron alpha-2a n’ont démontré aucune évidence de bénéfice chez les patients atteints de DM laissant ainsi toute la place à la TPD et à la vertéporfine(12).
Conclusion
La TPD est le progrès le plus important dans le traitement des NVC reliées à la DM humide et plusieurs autres agents photosensibilisants qui pourront potentiellement concurrencer la vertéporfine sont actuellement en investigation.
Cette dernière est présentement le traitement de choix dans différentes formes de DM humide. Les études TAP et VIP ont démontré de façon évidente son efficacité à prévenir les pertes de vision associées à la NVC et son innocuité dans de telles situations. Sa meilleure pénétration tissulaire, sa longueur d’onde plus longue, sa distribution sélective au niveau de la NVC, son élimination rapide de l’organisme et son potentiel photosensibilisant supérieur sont ses principaux avantages. Le coût n’étant pas négligeable, l’impact pharmacoéconomique de cette molécule reste encore à déterminer. Pour ce qui est des données attendues, son efficacité chez les patients atteints de lésions néovasculaires classiques minimes est présentement en investigation ainsi que la possibilité de retraitements rapprochés aux six semaines.
Préparé par : Simon Tremblay, pharmacien au CHUL du CHUQ.
Révisé par : Sébastien Perreault, B.Pharm., M.Sc. et Dr Gilles Lalonde, ophtalmologiste, CHUL du CHUQ
Références
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