L’utilisation des quinolones en pédiatrie : États des faits actuels

Introduction

Pendant des dizaines d’années, les quinolones non fluorées comme l’acide nalidixique ont été utilisées en pédiatrie^(1,2). Toutefois, l’utilisation des fluoroquinolones (FQ) est contre-indiquée chez les enfants puisqu’une toxicité articulaire a été observée chez de jeunes animaux suite à l’administration expérimentale de ces agents. Les compagnies pharmaceutiques ont alors interdit l’usage des FQ pour la clientèle pédiatrique. Notons que l’acide nalidixique a eu des résultats toxicologiques similaires chez les animaux, sans que son usage n’ait été interdit en pédiatrie^(1,3).

Contrairement aux recommandations théoriques, en pratique, les FQ sont employées de façon relativement fréquente en pédiatrie. Selon des données américaines, il y aurait eu 8,4 millions de prescriptions de ciprofloxacine en 1996 se destinant à des enfants. Habituellement, les FQ sont utilisées selon un mode compassionnel, soit lors d’une grave infection qui ne peut être traitée avec d’autres agents⁽²⁾. Malgré le fait que plusieurs pédiatres utilisent les FQ pour soigner leur clientèle, très peu rapportent leur expérience dans la littérature. Il devient alors difficile de dresser un portrait véritable de la sécurité de ces molécules chez les enfants.

Caractéristiques des FQ

Les FQ possèdent une activité contre la majorité des souches d’entérobactéries et des germes à Gram négatif présents dans la communauté⁽²⁾. Un problème croissant de résistance bactérienne est observé avec les FQ. En Europe, par exemple, on voit de plus en plus de Escherichia coli résistant à la ciprofloxacine dans le traitement des infections urinaires. Concernant le Pseudomonas aeruginosa, le nombre de souches de sensibilité intermédiaire aux quinolones est en constante augmentation, particulièrement chez les patients atteints de fibrose kystique (FKP). Sur le plan mondial, on se préoccupe du nombre croissant de souches de shigelles et de salmonelles résistantes aux FQ^(2,4).

Plusieurs bactéries à Gram positif sont sensibles aux FQ de dernière génération. Toutefois, on ne peut pas compter sur ces molécules pour couvrir les Staphyloccocus aureus résistants à la méthicilline. Quant au pneumocoque, il est souvent résistant à la ciprofloxacine, tandis que la lévofloxacine, la moxifloxacine, la gatifloxacine, la gémifloxacine et la sparfloxacine possèdent une activité plus marquée sur ses souches bactériennes^(2,4). Les germes atypiques, tels Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae et Legionella pneumoniae, sont également des cibles pour ces nouvelles molécules, d’où leur utilisation dans les infections respiratoires chez l’adulte. En pédiatrie, plusieurs antibiotiques de la famille des FQ de dernière génération ont été étudiés pour le traitement des infections sévères, comme les méningites à pneumocoque pénicillino-résistant^(2,4).

L’émergence de résistance bactérienne aux FQ est directement reliée à la fréquence d’utilisation de cette classe d’antibiotiques. Leur usage limité en pédiatrie a donc probablement contribué à diminuer l’ampleur de ce problème. Pour cette raison, les FQ chez l’enfant devraient demeurer réservées à des situations particulières.

Sécurité

La toxicité articulaire des FQ se traduit par des arthropathies dégénératives au niveau des grosses articulations porteuses chez l’animal. Elle est généralement réversible, diffère selon les différentes FQ, ainsi que selon les espèces animales, les jeunes chiens beagles étant particulièrement sensibles à cette toxicité^(1,4). Une hypothèse suggère que les quinolones chélateraient le magnésium; le déficit dans la quantité de magnésium disponible causerait la formation de radicaux libres pouvant endommager les chondrocytes immatures⁽⁵⁾. Le mécanisme exact par lequel les quinolones induiraient des arthropathies demeure toutefois incertain.

La ciprofloxacine est utilisée chez les enfants atteints de FKP depuis 1987, sans que l’on ait mis en évidence de toxicité articulaire significative. Une étude prospective chez l’enfant, randomisée et menée en double-aveugle a comparé le traitement séquentiel de ciprofloxacine par rapport à un traitement combiné de ceftazidime et de tobramycine⁽⁶⁾. Il n’y a pas eu de différence significative concernant les effets indésirables musculosquelettiques chez les 129 patients étudiés, soit 22 % et 21 % respectivement. Il est important de noter que jusqu’à 10 % des personnes atteintes de FKP peuvent avoir des arthropathies, parfois associées aux exacerbations pulmonaires. Il semblerait également qu’environ 40 % des patients souffrant de FKP aient des épanchements articulaires

asymptômatiques⁽³⁾. Sachant que la plupart des études portant sur l’utilisation des quinolones en pédiatrie concernent des enfants atteints de FKP, il devient difficile d’interpréter la véritable association entre ces antibiotiques et les effets au niveau articulaire^(2,4,6). Il semble qu’avec la ciprofloxacine, il y a environ 1 % à 2 % d’arthralgies chez les enfants, ce qui est identique à la prévalence chez l’adulte^(2,4). Malgré que l’expérience avec les autres FQ soit limitée, on considère que la ciprofloxacine est la moins arthrotoxique parmi les agents de cette classe^(2,4). À ce jour, un essai a été réalisé concernant la gatifloxacine et la molécule a été bien tolérée par les 88 enfants étudiés⁽⁷⁾. Mentionnons que la garenofloxacine, ou des-F(6)-quinolone, qui est présentement en développement, aurait une toxicité relativement faible au niveau des chondrocytes du rat et du chien⁽⁵⁾. D’autres données sont toutefois nécessaires afin d’évaluer la toxicité de cette molécule chez l’enfant.

Un rapport résumant les données disponibles sur la sécurité de l’utilisation de la ciprofloxacine en pédiatrie a fait l’objet d’une publication. Ces informations proviennent de la banque de données internationale de Bayer sur l’usage compassionnel de la ciprofloxacine en pédiatrie, c’est-à-dire lorsqu’il y a échec à la thérapie conventionnelle, que cette dernière n’est pas disponible ou qu’aucune autre alternative de traitement ne peut être envisagée pour le patient. La population est composée de 1795 enfants âgés de 17 ans et moins, totalisant 2030 traitements. Des arthralgies ont été rapportées chez 1,5 % des patients et plus de 60 % d’entre eux étaient atteints de FKP. Dans tous les cas, les arthralgies ont été temporaires⁽⁸⁾. Dans une autre publication, ayant évalué rétrospectivement 1733 enfants traités à la ciprofloxacine, on n’a observé aucun cas de toxicité au niveau musculosquelettique⁽⁹⁾. Schaad et al. ont suivi 18 patients atteints de FKP traités pendant trois mois avec 30 mg/kg/jour de ciprofloxacine. Les analyses cliniques incluaient l’imagerie par résonance magnétique. Le suivi n’a révélé aucun effet au niveau des articulations et le seul sujet ayant eu des arthralgies avait déjà été traité pour une douleur au genou⁽¹⁰⁾. Freifeld et al. ont comparé la ciprofloxacine par voie orale associée à la combinaison amoxicilline et clavulanate par rapport à la ceftazidime par voie intraveineuse pendant un épisode de neutropénie fébrile chez des patients atteints de cancer. Sept enfants ayant reçu le traitement contenant la ciprofloxacine ont été évalués pour la toxicité articulaire et aucun d’entre eux n’a manifesté d’atteinte⁽¹¹⁾. Les données disponibles jusqu’à maintenant ne démontrent donc pas de toxicité sérieuse ou d’incidence élevée d’effets indésirables suite à l’utilisation de la ciprofloxacine en pédiatrie.

À part les effets indésirables au niveau articulaire, les FQ peuvent amener d’autres types de réactions possibles. Certaines sont graves et ont même entraîné le retrait de certaines molécules, notamment l’insuffisance hépatique causée par la trovafloxacine et l’allongement de l’intervalle QT avec la grepafloxacine^(2,4). Le tableau suivant indique les effets indésirables non articulaires rapportés suite à l’utilisation des FQ chez les enfants.

Tableau I : Effets indésirables non articulaires reliés à l’utilisation des FQ en pédiatrie ^(2,4,8,9,12)

EFFETS INDÉSIRABLES	COMMENTAIRES
Effets gastro-intestinaux mineurs (diarrhée, nausée, vomissement, douleurs abdominales)	Prévalence de 2 à 4 %, comparable à celle de l’adulte.
Dysurie, augmentation de la créatinine sérique ; Néphrites interstitielles	Très rare Exceptionnelles
Photosensibilisation	Effet possible, tout comme chez l’adulte. Serait plus fréquent avec la sparfloxacine.
Coloration verte définitive des dents chez le nourrisson	Une seule publication faisant état de deux cas.
Acidose métabolique aiguë	Décrit avec l’acide nalidixique chez le nouveau-né ou le très jeune nourrisson, mais non rapportée avec les FQ.
Hémolyse chez patients ayant une déficience en glucose-6-phosphate déshydrogénase	Lien non établi avec certitude; possibilité d’exacerbation par la ciprofloxacine.
Hypertension intra-cranienne	Plus fréquent en pédiatrie que chez l’adulte, important à surveiller, surtout lors de l’utilisation des FQ pour le traitement de la méningite.

Indications potentielles en pédiatrie

L’International Society of Chemotherapy et le comité des maladies infectieuses de l’American Academy of Pediatrics ont établi différentes indications possibles des FQ chez les enfants ^(2,4,12). La Société Canadienne de Pédiatrie a également émis des recommandations sur le sujet⁽¹³⁾. Les indications potentielles pour l’utilisation des FQ en pédiatrie concernent un nombre limité de patients et il importe de peser les risques et les bénéfices selon chaque situation.

Fibrose kystique :

L’insuffisance respiratoire progressive et les infections pulmonaires répétées constituent la première cause de mortalité chez les patients souffrant de FKP⁽¹²⁾. Le pathogène prédominant retrouvé dans les expectorations de 90% des patients est le Pseudomonas aeruginosa. Le traitement de ces infections pulmonaires par les FQ est bien admis en pratique^(2,4,12). Cette classe d’antibiotiques, en particulier la ciprofloxacine, permet de traiter l’infection à Pseudomonas en utilisant la voie orale, ce qui améliore grandement la qualité de vie des patients. Un traitement séquentiel de ciprofloxacine serait aussi efficace qu’un traitement par voie intraveineuse avec la combinaison d’une b-lactamine et d’un aminoside^(6,12,14). Notons cependant que, tout comme les traitements conventionnels, la ciprofloxacine ne réussit pas à

éradiquer le Pseudomonas, malgré l’amélioration clinique et la guérison de l’infection^(6,12). Ce traitement est souvent utilisé en relai oral et en association avec l’antibiothérapie en inhalation^(2,4). D’ailleurs, l’utilisation de ciprofloxacine orale en combinaison avec la colistine en nébulisation peut prévenir la colonisation par le P. aeruginosa chez les patients non porteurs de ce germe⁽¹⁵⁾. Lors de l’utilisation de ciprofloxacine dans ce contexte, il faut toutefois considérer le risque accru de développement de résistance bactérienne, phénomène très fréquent en FKP.

Immunosuppression et neutropénie fébrile :

Les FQ sont efficaces pour diminuer le nombre d’infections à Gram négatif chez les patients immunosupprimés^(12,16). Cependant, lors de l’utilisation des FQ en prophylaxie, il est possible de voir des surinfections causées par des bactéries à Gram positif; l’ajout d’un autre agent pour obtenir une couverture additionnelle peut donc être souhaitable^(2,12,16). De plus, il faut garder en tête que l’utilisation des FQ en prophylaxie augmente le risque de développement de germes résistants^(2,16). Bien que certaines données suggèrent l’efficacité et la sécurité des FQ en prévention des infections chez les enfants en neutropénie fébrile, d’autres études sont nécessaires avant de conseiller cet usage^(4,11,17). Certains cliniciens les utilisent chez des patients externes considérés à faible risque de complications, mais ce choix ne devrait pas être considéré en première intention^(4,17). L’utilisation des FQ s’impose toutefois chez les patients hospitalisés dont la vie est menacée^(2,4).

Infections néo-natales graves :

Cette indication demeure rare mais les FQ sont utilisables selon la gravité de l’état du patient et selon les pathogènes présents. Par exemple, des germes multi-résistants, principalement des entérobactéries, peuvent être en cause lors d’échec aux traitements habituels⁽⁴⁾. Dans le cas d’une méningite à bacille Gram négatif, les FQ sont avantageuses, car elles ont une bonne pénétration au niveau cérébral et elles pourraient diminuer le nombre d’abcès cérébraux⁽⁴⁾. Les FQ constituent également une alternative aux macrolides administrées par voie intraveineuse, notamment l’érythromycine, qui peuvent causer des effets indésirables digestifs importants, ainsi qu’une toxicité cardiaque chez les nouveaux-nés^(2,4).

Infections de la gorge, du nez et des oreilles :

L’otite externe causée par le Pseudomonas est fréquente et le traitement topique avec les FQ est approuvé. Dans le cas où le Pseudomonas cause des otites suppurées durant plus de six semaines avec perforation ou drain transtympanique, les FQ constituent la seule option possible pour éviter les risques de complications au niveau local ou intracranien^(4,12). Ce germe étant un saprophyte du conduit auditif externe, la prudence est de mise quant à l’interprétation d’un résultat positif pour le Pseudomonas suite à un prélèvement⁽⁴⁾.

Infections urinaires :

Malgré le fait que les FQ soient très utilisées pour traiter les infections urinaires chez l’adulte, on ne retrouve que deux études pédiatriques sur le sujet. La norfloxacine était la molécule étudiée et les doses utilisées variaient de 6 à 16 mg/kg/jour^(2,12). Chez les enfants, le traitement des infections urinaires avec les FQ dépend de la gravité de l’atteinte. Le plus souvent, on les utilise dans un contexte de malformation du tractus urinaire, où les germes en cause sont souvent résistants aux traitements conventionnels, dans les infections secondaires à une greffe rénale ou lorsque les germes sont devenus résistants aux autres traitements à la suite d’infections urinaires multiples^(2,4,12). Encore une fois, les FQ permettent d’utiliser la voie orale, ce qui est un avantage certain, surtout lorsqu’un traitement prolongé est nécessaire. Notons qu’on a retrouvé des souches d’entérocoque et de P. aeruginosa résistantes aux quinolones, suite au traitement d’infections urinaires^(2,12). Il faut demeurer prudent avec l’utilisation des FQ et ajuster la médication selon la fonction rénale de l’enfant si nécessaire⁽⁴⁾.

Infections gastro-intestinales :

Les FQ se concentrent de façon importante dans les selles, même lorsque des diarrhées sont présentes. Elles atteignent également des concentrations élevées au niveau biliaire et phagocytaire, ce qui est utile pour traiter des infections à salmonelle. Les FQ ont également plus de place dans le traitement des salmonelloses et shigelloses, étant donné l’augmentation de la résistance des ces pathogènes aux b-lactamines^(4,12).

Infections à mycobactéries :

Les FQ sont réservées aux cas de résistance du Mycobacterium tuberculosis à la rifampicine et à l’isoniazide. Leur utilisation doit être rigoureuse, guidée par antibiogramme et toujours associée à des agents de deuxième ligne. Il en est de même pour le traitement des infections à mycobactéries atypiques^(2,4).

Infections du système nerveux central et méningites :

Les FQ, qui ont une très bonne pénétration dans le système nerveux central, sont surtout utilisées lors de méningite à entérobactérie, à Pseudomonas ou à H. influenzae de type b produisant des b-lactamases. Elles apparaissent en seconde intention, sauf dans le cas des méningites à salmonelle où elles constituent la seule option possible^(2,4). Concernant les molécules de la classe des FQ plus récentes, elles sont intéressantes étant donné leur couverture de H. influenzae, N. Meningitidis et le S. pneumoniae⁽²⁾. Une étude avait d’ailleurs été entreprise pour comparer l’efficacité de la trovafloxacine par rapport à la ceftriaxone avec ou sans vancomycine dans le traitement de la méningite bactérienne aiguë. Malheureusement, cette étude ne fut pas complétée suite au retrait de la trovafloxacine, mais les résultats semblaient prometteurs. Chez 312 enfants, l’efficacité de la FQ semblait aussi bonne, et ce même chez ceux infectés par des pneumocoques résistants⁽¹⁸⁾. En ce qui concerne la prophylaxie des méningites causées par le méningocoque, il semblerait que les FQ soient efficaces, mais cette utilisation n’est pas conseillée en pédiatrie^(2,4).

Tableau II : Doses de FQ recommandées^{(2,4,6,7,12,19-22)}

Molécule	Dose recommandée	Commentaire
Ciprofloxacine	Enfants atteints de FKP : p.o. : 40 mg/kg/jour en 2 prises. Max : 2g/jour i.v. : 30 mg/kg/jour en 2 ou 3 prises. Max : 1,2 g/jour	Des doses plus élevées sont nécessaires, car la clairance est plus importante chez les enfants atteints de FKP.
Ciprofloxacine	Enfants non atteints de FKP: p.o. 20-30 mg/kg/jour en deux prises. Max : 1,5 g/jour i.v. : 20-30 mg/kg/jour en 2 prises. Max 800 mg/jour.	Chez les enfants de moins de 1 an, la demie-vie serait prolongée par rapport aux enfants âgés entre 1 et 5 ans, (2.73 vs 1.28 h). Certains suggèrent 10-15 mg/kg/dose p.o. TID chez les enfants âgées de 1 à 5 ans. Des doses de 7 à 40 mg/kg/jour en deux prises ont été utilisées chez 23 nouveaux-nés.
Lévofloxacine	p.o. : 10 mg/kg/jour en une prise	Informations limitées.
Gatifloxacine	p.o. : 10 mg/kg/jour en une prise. Dose max : 500 mg.	Un seul essai pédiatrique publié, mené chez 88 enfants⁽⁷⁾.

Conclusion

Malgré les inquiétudes initiales quant à la toxicité articulaire possible des FQ chez l’enfant en croissance, les études cliniques prospectives réalisées jusqu’à ce jour semblent indiquer la sécurité de quelques molécules de cette famille, spécifiquement la ciprofloxacine, la lévofloxacine et la gatifloxacine. Il est donc prudent, pour l’instant, d’envisager la prescription de ces agents à des enfants, mais seulement lorsque la gravité de l’état clinique, la résistance des micro-organismes impliqués, ou l’échec des thérapies conventionnelles justifient le recours à ces agents. L’utilisation des FQ en pédiatrie doit demeurer limitée pour permettre de restreindre l’émergence de résistance bactérienne et ainsi préserver le plus possible ces agents pour en faire une utilisation judicieuse.

Préparé par : Josée Rodrigue, B.Pharm., résidente en pharmacie.

Révisé par : Chantal Duquet, pharmacienne au CHUL du CHUQ. Dr François Boucher, pédiatre infectiologue au CHUL du CHUQ.

Références :

1. Echols RM. Introduction : historical perspective – use of ciprofloxacin in children. Pediatr Infect Dis J 1997 ;16 :89-90.

2. Gendrel D, Moulin F. Fluoroquinolones in paediatrics. Paediatr Drugs 2001;3(5):365-77.

3. Warren RW. Rheumatologic aspects of pediatric cystic fibrosis patients treated with fluoroquinolones. Pediatr Infect Dis J 1997;16:118-22.

4. Gendrel D. Les fluoroquinolones chez l’enfant. Med Trop 2002;62:185-92.

5. Stahlmann R. Children as a special population at risk – quinolones as an example for xenobiotics exhibiting skeletal toxicity. Arch Toxicol 2003;77:7-11.

6. Church DA, Kanga JF, Kuhn RJ et al. Sequential ciprofloxacin therapy in pediatric cystic fibrosis : comparative study vs. ceftazidime/tobramycin in the treatment of acute pulmonary exacerbations. Pediatr Infect Dis J 1997;16:97-105.

7. Capparelli E, Lecreta F, Blumer J et al. Single dose safety and pharmacokinetics (PK) of oral gatifloxacin in pediatric patients. Abstract 15, 40^th ICAAC, September 17-20, 2000, Toronto, Ontario, Canada.

8. Hampel B, Hullmann R, Schmidt H. Ciprofloxacin in pediatrics: worldwide clinical experience based on compassionate use – safety report. Pediatr Infect Dis J 1997;16:127-9.

9. Jick S. Ciprofloxacin safety in a pediatric population. Pediatr Infect Dis J 1997;16:130-4.

10. Schaad UB, Stoupis C, Wedgwoog J et al. Clinical, radiologic and magnetic resonance monitoring for skeletal toxicity in pediatric patients with cystic fibrosis receiving a three-month course of ciprofloxacin. Pediatr Infect Dis J 1991;10:723-9.

11. Freifeld A, Marchigiani D, Walsh T et al. A double-blind comparison of empirical oral and intravenous antibiotic therapy for low-risk febrile patients with neutropenia during cancer chemotherapy. N Engl J Med 1999;341(5): 305-11.

12. Schaad UB, Salam MA, Aujard Y et al. Use of fluoroquinolones in pediatrics : consensus report of an International Society of Chemotherapy commission. Pediatr Infect Dis J 1995;14:1-9.

13. Langley J. The place of quinolones in paediatric anti-infective therapy. Paediatr Child Health 2001;6:322-4.

14. Khun R, Kanga J, Palmejar A et al. Retrospective review of ciprofloxacine for the treatment of acute pulmonary exacerbation in the pediatric CF patient. Pediatr Pulmonol 1990;5:246S-52S.

15. Valerius NH, Koch C, Holby N. Prevention of chronic Pseudomonas aeruginosa colonisation in cystic fibrosis by early treatment. Lancet 1991;338:725-6.

16. Patrick CC. Use of fluoroquinolones as prophylactic agents in patients with neutropenia. Pediatr Infect Dis J 1997;16:135-9.

17. Freifeld A, Pizzo P. Use of fluoroquinolones for empirical management of febrile neutropenia in pediatric cancer patients. Pediatr Infect Dis J 1997;16:140-6.

18. Saez-Llorens X, Feris JM, Klugman KP. Use of quinolone in children with bacterial meningitidis (BM). A comparative study of trovafloxacin +/- vancomycin. Abstract 828, 40^th ICAAC, September 17-20, 2000, Toronto, Ontario, Canada.

19. Peltola H, Vaarala M, Renkonen V et al. Pharmacokinetics of single-dose oral ciprofloxacin in infants and small children. Antimicrob Agents Chemother 1992;36:1086-90.

20. Bradley JS, Nelson JD. 2002-2003 Nelson’s pocket book of pediatric antimicrobial therapy. 15^e éd. Philadelphie: Lippincott Williams & Wilkins,2002;128 p.

21. Rubio TT, Miles MV, Lettieri JT et al. Pharmacokinetic disposition of sequential intravenous/oral ciprofloxacin in pediatric cystic fibrosis patients with acute pulmonary exacerbation. Pediatr Infect Dis J 1997;16:112-7.

22. Taketomo CK, Hodding JH, Kraus DM. Pediatric dosage handbook. 9^e éd. Hudson: Lexi-Comp Inc.,2002;1418 p.