Le traitement des migraines chez la femme enceinte

Le traitement des migraines chez la femme enceinte

Introduction

La migraine est une pathologie qui affecte entre 15 et 17 % des femmes^(1,2). La majorité de celles-ci sont en âge de procréer. Comme les migraines sont influencées par les changements hormonaux, leur incidence varie lors de la grossesse. Un premier épisode de migraine pourra se produire durant la grossesse chez 10 % des patienteset les migraines peuvent être exacerbées lors du premier trimestre particulièrement pour les migraines avec aura^{(1, 3-5)}. Au cours du deuxième et troisième trimestre, une diminution de la fréquence des épisodes, voire une rémission complète est observée chez 55 à 90 % des femmes⁽⁵⁾. Après l’accouchement, la fréquence des migraines redevient la même qu’avant la conception et ce, dès la première semaine post-partum^(1,5). L’effet de l’allaitement sur la fréquence des migraines est inconnu⁽¹⁾.

Les épisodes de migraines n’augmentent pas les risques pour le fœtus ou lors de l’accouchement s’ils sont d’étiologie primaire⁽⁵⁾. En contrepartie, l’usage de certains médicaments lors de la grossesse ainsi que pendant l’allaitement peut comporter des risques.

Tableau I : Classification de la FDA* ⁽¹⁵⁾.

A. Aucun risque. Études contrôlées chez la femme enceinte n’ont pas démontré de toxicité.

B. Aucune preuve de risque pour l’humain. Études chez l’animal n’ont pas démontré de risque mais aucune donnée chez l’humain OU Études chez l’animal ont montré un risque qui n’a pas été confirmé chez l’humain.

C. Possibilité de risque ne pouvant être écartée. Études chez l’animal ont démontré un risque et n’y a pas de données chez l’humain OU Aucune étude chez l’animal ni chez l’humain mais les bénéfices peuvent l’emporter sur les risques.

D. Preuve de risques chez l’humain. Études chez l’animal, l’humain ou les deux ont démontré des risques. Les bénéfices peuvent parfois l’emporter sur les risques.

X.Contre-indiqué. Études chez l’animal, l’humain ou les deux ont démontré des risques qui dépassent les bénéfices.

Pathophysiologie

Divers mécanismes sont postulés pour expliquer l’origine de la migraine⁽⁶⁾. Une vasoconstriction suivie d’une vasodilatation des vaisseaux sanguins au niveau du cervelet et des méninges est une des hypothèses émises. Des études d’électromyographie ont montré une plus grande contraction musculaire lors de migraines. Un autre des mécanismes avancés implique la sérotonine. En effet, des niveaux élevés de sérotonine au système nerveux central diminueraient les épisodes de migraines⁽⁶⁾. Cette hypothèse supporte l’utilisation des agonistes sérotoninergiques. Il est fort probable qu’une combinaison de ces trois mécanismes soit impliquée dans l’étiologie de la migraine⁽⁶⁾.

On sait que les épisodes de migraine sont reliés aux changements hormonaux puisqu’ils peuvent être influencés entre autres par le cycle menstruel et les contraceptifs oraux^(4,5). Il est possible que la diminution de la fréquence des migraines soit reliée aux taux d’estrogènes élevés et stables durant la grossesse⁽⁵⁾. Le retour des symptômes après l’accouchement serait relié à la diminution rapide de ces concentrations en post-partum⁽⁵⁾. Cette hypothèse n’explique toutefois pas l’exacerbation notée lors du premier trimestre⁽⁵⁾.

Traitement

Le traitement des migraines chez la femme enceinte doit tout d’abord être constitué de mesures non pharmacologiques afin d’éviter le plus possible l’emploi des médicaments^(1,4,5). Les facteurs qui causent ou exacerbent les épisodes doivent être évités^(1,6). Le repos et l’application de compresses froides sur la tête sont des mesures à privilégier^(5,6). Les massages, la relaxation ainsi que le biofeedback ont été démontrés efficaces à 80 % dans une étude chez 30 patientes enceintes⁽³⁾. Malgré tout, un petit nombre de patientes souffrira de migraines plus sévères qui nécessiteront un traitement médicamenteux. Le tableau I présente la classification du risque des médicaments durant la grossesse, telle que définie par la Food and Drug Administration (FDA).

L’acétaminophène :

L’acétaminophène est le premier choix de traitement chez la femme enceinte^(4,5,7). Bien que la molécule traverse la barrière placentaire facilement, elle n’a pas d’effet tératogène⁽⁷⁾. L’acétaminophène ne possède pas d’effet sur l’utérus^(4,7). Les doses à utiliser sont les mêmes que dans la population générale.

L’aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) :

L'aspirine et les AINS représentent le deuxième choix de traitement après l’acétaminophène seul^(1,7). Ils ont sensiblement le même effet sur la femme enceinte et son enfant mais l’utilisation d’un AINS tel l’ibuprofène ou le naproxène est préférable⁽⁷⁾. Les AINS ne comportent pas de risques de malformations et peuvent donc être utilisés de façon sécuritaire au cours du premier et du deuxième trimestre^(5,7). Les molécules les plus étudiées durant la grossesse sont l’ibuprofène, l’indométhacine et le diclofenac qui partagent avec le naproxène un risque de catégorie B^{(4, 7)}. L’utilisation des AINS à partir du troisième trimestre est par contre risquée. En effet, les AINS, par leur effet inhibiteur sur la synthèse des prostaglandines, diminuent les contractions utérines et prolongent la durée de la grossesse^(1,4,5,7). Le travail peut aussi être prolongé par la prise d’AINS^(1-7). Les AINS augmentent le risque de saignement à la fois chez la mère et l’enfant^(4,5,7). Chez ce dernier, les risques sont encore plus importants s’il naît prématurément⁽⁷⁾. De l’hypertension pulmonaire parfois fatale est décrite suite à la fermeture du canal artériel relié à la prise d’indométhacine par la mère⁽⁷⁾. Cet effet a aussi été rapporté avec le diclofenac⁽⁷⁾. Il est probable que tous les AINS incluant l’aspirine puissent causer ce problème^(4,5,7).

Une exposition aux AINS avant la naissance semble causer une diminution de la fonction rénale réversible chez le nourrisson. Une incidence augmentée d’entérocolite nécrosante a aussi été remarquée chez les enfants ayant été exposés in utero aux AINS⁽⁷⁾. L’utilisation des AINS au-delà de la 28^e semaine de grossesse est donc risquée⁽⁷⁾. Quant aux nouveaux inhibiteurs sélectifs de la COX-2, ils ne sont pas recommandés lors de la grossesse en raison d’un manque de données; par contre, la prise accidentelle des COX-2 lors du premier trimestre n’est toutefois pas une indication d’avortement ⁽⁷⁾.

Les analgésiques narcotiques :

Dans le cas d’attaques plus sévères où l’acétaminophène ou les AINS ne sont pas suffisants, l’acétaminophène peut être utilisé en combinaison avec la codéine⁽⁷⁾. Il faut toutefois utiliser les analgésiques narcotiques de façon ponctuelle pour éviter la dépendance à la fois de la mère et de l’enfant⁽⁴⁾. De même, l’utilisation d’opioïdes aux environs de l’accouchement peut causer une dépression respiratoire ou des symptômes de sevrage chez le nourrisson⁽⁷⁾. Les préparations d’acétaminophène et de codéine vendues sans ordonnance contiennent aussi de la caféine. Cette substance ne comporte pas de risque pour le foetus si elle est utilisée à des doses inférieures à 300 mg par jour. Des doses plus élevées peuvent entraîner des avortements spontanés, des morts in utero et ont été associées à un petit poids à la naissance⁽⁴⁾. La morphine peut être utilisée dans le traitement du status migrainosus⁽⁴⁾. Des effets tératogènes ont été observés chez les animaux mais la morphine ne cause pas de malformations chez l’humain⁽⁷⁾.

Les agonistes sérotoninergiques :

Le traitement de la migraine modérée à sévère dans la population générale s’est amélioré au début des années 1990 grâce à la mise en marché des agonistes du récepteur 5-HT_1B/1D aussi appelés les triptans. Cinq molécules sont sur le marché canadien, le sumatriptan (Imitrex^MD), le naratriptan (Amerge^MD), le rizatriptan (Maxalt^MD), le zolmitriptan (Zomig^MD) et l’almotriptan (Axert^MD)⁽⁸⁾. Peu de donnés sur leurs effets durant la grossesse sont disponibles⁽⁷⁾.

Le sumatriptan est embryoléthal chez le lapin à des doses proportionnelles à celles utilisées chez l’humain par rapport à la surface corporelle. Des anomalies au niveau des vaisseaux sanguins cervico-thoraciques et du squelette sont aussi rapportées. Par contre, ces problèmes n’ont pas été rapportés chez le rat^(4,9). La compagnie qui commercialise le sumatriptan, Glaxo Wellcome, tient un registre des grossesses exposées au médicament. Les données du registre sont à la fois prospectives et rétrospectives. Sur 264 femmes exposées lors du premier trimestre entre janvier 1996 et octobre 2000, on recense 15 avortements spontanés et 10 enfants ayant eu des malformations ⁽⁹⁾.

Dans une étude de cohorte prospective réalisée par les chercheurs de Glaxo Wellcome, on a inclu 9861 femmes qui consommaient du sumatriptan par voie sous cutanée⁽¹⁰⁾. Durant l’étude, 76 femmes sont devenues enceintes et ont été exposées au sumatriptan au premier trimestre. Aucune différence entre le groupe exposé et le groupe témoin (patientes souffrant de migraines mais non exposées au sumatriptan) n’a été observée. Dans une étude suédoise, on a demandé à des femmes enceintes depuis 10 à 12 semaines de rapporter les médicaments pris après la conception⁽¹¹⁾. Des 658 enfants exposés au sumatriptan seul ou en combinaison (chez 24 enfants), 18 sont nés avec des malformations (2,7 %). Ce pourcentage se compare à celui prévalant dans la population générale (3,6 %). Neuf malformations majeures ont été recensées mais n’ont pas été reliées avec l’usage du sumatriptan. Shuhaiber et ses collègues, ont mené la première étude prospective comparant des femmes ayant reçu du sumatriptan lors du premier trimestre à des femmes atteintes de migraines traitées avec de l’acétaminophène et

des AINS⁽³⁾. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les groupes quant à l’issue de la grossesse, l’âge gestationnel ou le poids de naissance du nourrisson. L’incidence des malformations majeures était la même dans les groupes. Les auteurs ont donc conclu que l’usage du sumatriptan durant le premier trimestre de la grossesse ne causait pas de malformations chez l’enfant. Dans un même ordre d’idées, une étude danoise incluant un plus petit nombre de patientes est arrivée aux mêmes conclusions concernant les malformations majeures⁽¹²⁾. Elle note toutefois un risque accru d’accouchements prématurés dans le groupe sumatriptan comparé aux groupes contrôle des femmes n’ayant pas pris le sumatriptan et des femmes en bonne santé. En résumé, le sumatriptan ne semble pas tératogène chez l’humain mais le petit nombre de cas documentés ne permet pas d’éliminer totalement cette possibilité⁽⁹⁾. S’il est consommé de façon accidentelle au cours du premier trimestre, il ne s’agit pas d’une indication d’avortement. Son usage chez la femme enceinte n’est suggéré qu’au cours du premier trimestre et devrait se limiter aux attaques très sévères, réfractaires aux autres modalités de traitement⁽⁷⁾.

Le naratriptan est connu pour être tératogène à haute dose chez l’animal⁽⁹⁾. Les données chez l’humain sont actuellement insuffisantes pour recommander son utilisation tout comme celle du rizatriptan et du zolmitriptan⁽⁹⁾. Il en va de même pour l’almotriptan, commercialisé au Canada en 2004.

Ergotamine :

L’utilisation de l’ergotamine et des autres dérivés de l’ergot est contre-indiquée durant la grossesse. Plusieurs rapports de cas concernant des problèmes de vasospasmes chez la mère et l’enfant existent. Bien que l’ergotamine ne soit pas prouvée tératogène, ces réactions idiosyncrasiques en rendent l’usage potentiellement dangereux⁽⁹⁾.

Prophylaxie

En raison de la diminution de la fréquence des épisodes observée lors du deuxième et troisième trimestre de la grossesse, peu de femmes auront besoin d’un traitement prophylactique⁽¹⁾. Les indications d’une prophylaxie chez la femme enceinte sont des attaques fréquentes de longue durée pour lesquelles le traitement n’a pas été efficace et des attaques associées à des nausées et vomissements^(5,7). L’objectif de la prophylaxie n’est pas d’éliminer complètement les épisodes de migraines mais bien de diminuer leur fréquence et/ou leur intensité de 50 %⁽²⁾. Les différents agents doivent être utilisés en monothérapie⁽⁵⁾. Les agents prophylactiques devraient être cessés environ deux semaines avant l’accouchement⁽⁷⁾.

Les b-bloqueurs, en particulier le propranolol, représentent un choix intéressant pour la prophylaxie de la migraine⁽⁷⁾. Ils ne sont pas tératogènes chez l’humain mais des effets indésirables tels un retard de croissance intra-utérin (14 %), de l’hypoglycémie (10 %), de la bradycardie (7 %) et une dépression respiratoire (4 %) peuvent survenir chez le nouveau-né^(4-5,7,9). Des doses de propranolol de 160 mg et plus par jour représentent un risque plus élevé de complications⁽⁹⁾. Les antidépresseurs tricycliques tels l’amitriptyline et la nortriptyline pourraient être efficaces chez certaines femmes⁽⁵⁾. Des enfants sont nés avec des membres plus courts suite à une exposition à l’amitriptyline. Les antidépresseurs tricycliques devraient être évitées lors du premier et troisième trimestre de la grossesse^(4,5). Le pizotifène (Sandomigran^MD) est une autre molécule utilisée en prophylaxie dans la population générale. Son usage n’est pas recommandé lors de la grossesse puisque peu de données sont disponibles⁽⁷⁾. L’acide valproïque, parfois indiqué en prévention des migraines, provoque une augmentation des risques d’anomalies du tube neural ce qui en empêche l’utilisation chez la femme enceinte⁽⁵⁾.

Contrôle des nausées et des vomissements reliés à la migraine :

La migraine est souvent accompagnée de nausées et de vomissements qui peuvent être nuisibles à la fois à la mère et à l’enfant. Le métoclopramide et le dimenhydrinate sont deux agents relativement sécuritaires pouvant être employés pour le contrôle des nausées et vomissements^(1,5,7). La dompéridone est contre-indiquée chez la femme enceinte tandis que les neuroleptiques, particulièrement la prochlorpérazine peuvent être utilisés si les bénéfices l’emportent sur les risques⁽⁵⁾.

Que faire chez la femme qui allaite?

L’acétaminophène demeure l’agent de premier choix durant l’allaitement. La dose maximale pouvant être reçue par l’enfant est d’environ 0,45mg/kg ce qui est nettement en deçà des doses utilisées en pédiatrie. Une dose occasionnelle d’aspirine n’occasionne pas de problème chez le nouveau-né. En effet, aucun désordre de la coagulation ni de syndrome de Reye n’a été rapporté lors de l’allaitement. Si un usage régulier d’aspirine devenait nécessaire, un traitement avec un AINS serait un meilleur choix, l’ibuprofène étant le premier choix dans cette classe d’agents. Il y a pour l’instant peu d’expérience avec les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 et ces agents devraient être évités. Les analgésiques narcotiques devraient être utilisés sur une courte période et leurs effets sur l’enfant surveillés étroitement^{(4, 13)}.

Le sumatriptan peut être utilisé occasionnellement chez la femme qui allaite. Même si la molécule est excrétée dans le lait, l’enfant reçoit seulement 3,5 % de la dose maternelle corrigée par le poids. De plus, la biodisponibilité par voie orale du sumatriptan est d’environ 15 %. Il n’y a pas de cas rapportés sur les effets indésirables du sumatriptan chez l’enfant nourri au sein. Les autres triptans ne devraient pas être utilisés chez la femme qui allaite en raison d’un manque de données^{(9, 13)}.

Puisque la fréquence des épisodes de migraine redevient la même qu’avant la conception dès la première semaine après l’accouchement, certaines femmes auront besoin d’un traitement prophylactique. Les b-bloqueurs représentent un bon choix de traitement, en particulier le propranolol et le metoprolol^{(4, 14)}. L’atenolol et le sotalol, en raison de leur plus grande excrétion dans le lait maternel, sont à éviter. Les effets indésirables des b-bloqueurs comme l’hypotension et la bradycardie doivent être surveillés étroitement chez le nourrisson⁽⁹⁾.

Tableau II : Catégorie de risque des agents utilisés pour traiter la migraine^(9,16).
Agents	Risque	Agents	Risque
Analgésiques Acétaminophène Codéine Caféine Morphine Aspirine Ibuprofène Naproxène Indométhacine Diclofenac Agonistes 5-HT1 Sumatriptan Naratriptan Rizatriptan Zolmitriptan Almotriptan	B C¹ B C C² B² B² B² B² C C C C C	Ergotamine Agents prophylactiques Propranolol Amitriptyline Nortriptyline Acide valproïque Antinauséeux Metoclopramide Dimenhydrinate Neuroleptiques Halopéridol Prochlorpérazine Chlorpromazine	X C³ C D D B B C C C
1= D si usage prolongé 2 = D si usage au 3^e trimestre 3 = D si usage au 2^e et 3^e trimestre

Conclusion

Le tableau II offre un résumé des principaux médicaments indiqués pour le traitement de la migraine et leur catégorie de risque en grossesse. Le manque de données limite souvent l’utilisation des nouveaux médicaments chez la femme enceinte. Les professionnels de la santé doivent se faire un devoir de rapporter la prise accidentelle de ces médicaments afin de documenter leur toxicité réelle et éventuellement augmenter les alternatives de traitement dans cette population.

Références :

1. Aube M. Migraine in pregnancy. Neurology 1999;53(4):S26-8

2. William PP, David WD, Edmeads JG, et al. Guideline for the diagnosis and management of migraine in clinical practice. Can Med Assoc 1997;156:1273-87

3. Shuhaiber S, Pastuszak A, Schick B et al. Pregnancy outcome following first trimester exposure to sumatriptan. Neurology 1998;51(2):581-3

4. Silberstein S. Headaches and Women: Treatment of the pregnant and lactating migraineur. Headache 1993;33:533-540

5. Pfaffenrath V, Rehm M. Migraine in pregnancy :What are the safest treatment options? Drug Saf 1998; 19(5):383-388

6. Weitzel KW, Thomas ML, Small RE et al. Migraine: A comprehensive review of new treatment options. Pharmacotherapy 1999; 19(8):957-73

7. Reuvers M. Analgesics and antiphogistics Dans: Schafer C. Drugs during pregnancy and lactation. 1^st ed. Amsterdam. Elservier 2001 :16-29

8. Boulanger M, Robitaille C. Les agonistes 5-HT₁ dans le traitement de la migraine. Québec Pharmacie 2001;48(4)301-14

9. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation. 6^th ed. Philadephie. Lippincott Williams & Wilkins. 2002.

10. O’Quinn S, Ephross SA, Williams V et al. Pregnancy and perinatal outcomes in migraineurs using sumatriptan: a prospective study. Arch Gynecol Obst 1999;263: 7-12

11. Källén B, Lyngner PE. Delivery outcome in women who used drugs for migraine during pregnancy with special reference to sumatriptan. Headache 2001;41:351-6

12. Olesen C, Steffensen FH, Sorensen HT et al. Pregnancy outcome following prescription for sumatriptan. Headache 2000;40:20-4

13. Schafer C. Analgesics, antiphlogistics and anesthetics. Dans: Schafer C. Drugs during pregnancy and lactation. 1^st ed. Amsterdam. Elservier 2001:255-9

14. Gauthier L. L’allaitement maternel et les médicaments : notions générales. Québec Pharmacie 2001;48(7) :526-30

15. Gauthier L, Pellerin A. Connaissez vous votre ABCD…X? Québec Pharmacie 1999; 46(9) :840-2

16. Micromedex^R Healthcare Series, Thompson Micromedex, Greenwood Village, Colorado (rev. :03/2003).