L’utilisation de la mémantine (EbixaMD)
dans le traitement de la démence de type Alzheimer
La mémantine (EbixaMD) est un
antagoniste non compétitif du récepteur N-Méthyl-D-Aspartate (NMDA)
commercialisée par la compagnie Lundbeck Canada Inc. En décembre 2004, la
direction générale de la protection de la santé (DGPS) de Santé Canada a
approuvé son utilisation pour le traitement symptomatique de l’Alzheimer. Elle s’avère
un choix intéressant dans le traitement des démences modérées à sévères comme
adjuvant aux inhibiteurs de l’acétylcholinestérase ou en monothérapie.
Décrite en 1906 par le neurologue allemand
Alois Alzheimer, la maladie qui porte son nom est aujourd’hui un problème
majeur de santé publique dans tous les pays industrialisés. Cette démence
neurodégénérative à début progressif et à déclin cognitif continu représente 60
à 80 % de tous les cas de démence(1). Elle est caractérisée par une
atteinte fonctionnelle et par l’apparition de déficits cognitifs
multiples : l’altération de la mémoire et au moins une des perturbations
cognitives suivantes soit l’aphasie, l’apraxie, l’agnosie ou la perturbation
des fonctions exécutive(2) .
L’incidence de la maladie d’Alzheimer au
Canada, en 1991, était estimée à 2,9 cas par 1000 femmes et 3,7 cas par 1000
hommes âgés entre 70 et 74 ans. Elle augmente à 19 cas par 1000 femmes et 13,5
cas par 1000 hommes âgés entre 80 et 84 ans et à 49 cas par 1000 femmes et 44,2
cas par 1000 hommes âgés de 85 ans et plus(3). Au Canada, on estime
que 238 000 personnes de plus de 65 ans sont atteintes de la maladie
d’Alzheimer et on prévoit que ce nombre triplera dans les 25 prochaines années(4)
.
Les besoins en soins de santé augmentent
considérablement chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer en raison
du déclin des habiletés fonctionnelles, identifié comme le facteur le plus
important de l’augmentation des coûts associés à cette maladie(5,6).
Au Canada, en 1998, le coût annuel estimé, par personne atteinte de la maladie
d’Alzheimer variait entre 25 724$ au
stade modéré et 36 794$ au stade avancé(7).
Le mécanisme de la mort neuronale au cours de
la maladie d’Alzheimer demeure controversé. L’événement central dans la physiopathologie
de la maladie demeure l’agrégation des protéines amyloïdes qui forme des
plaques insolubles provoquant la mort des neurones et, en partie, le déclin des
fonctions cognitives(8). Dans la maladie d’Alzheimer, les déficits
neurochimiques sont multiples. Le déficit le mieux étudié est celui de la
transmission cholinergique(8). Une perte progressive des récepteurs
nicotiniques a aussi été décrite et certaines évidences démontrent le rôle de
ces récepteurs dans le déficit cognitif et mnésique(9). Plus
récemment, certaines études ont démontré que la dysfonction neuronale de la démence
pourrait résulter d’une élévation du niveau de glutamate et de l’augmentation
de la sensibilité des neurones au glutamate. Ceci détruit l’homéostasie en
provoquant une stimulation excessive des récepteurs glutaminergiques, tel que
le NMDA, et entraîne éventuellement une neurodégénérescence(10-15).
Le traitement symptomatique de la maladie
d’Alzheimer repose actuellement sur l’utilisation des inhibiteurs de
l’acétylcholinestérase qui ont démontré un effet bénéfique sur les symptômes cognitifs
et fonctionnels de la maladie d’intensité légère à modérée(16,17). De
plus, l’utilisation des antipsychotiques peut être bénéfique chez les patients présentant
des troubles du comportement associés à une démence sévère. Depuis décembre
2004, un nouveau médicament pour le traitement symptomatique de la maladie
d’Alzheimer aux stades modérés à sévères est disponible au Canada, soit la
mémantine (EbixaMD).
Utilisée depuis 1982 en Allemagne et
approuvée pour le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer en Europe
en 2002 et aux États-Unis en 2003, la mémantine a une expérience mondiale qui
dépasse un million d’années-patients. Son mécanisme d’action diffère des autres
médicaments utilisés dans le traitement de la maladie d’Alzheimer. Il s’agit
d’un antagoniste non compétitif du récepteur NMDA avec une affinité faible à
modérée qui se fixe aux canaux cationiques de ce récepteur. C’est grâce à sa
faible affinité et à son inhibition non compétitive que la mémantine peut
prévenir la neurotoxicité secondaire à la surstimulation des neurotransmetteurs
mais qu’elle n’interfère pas avec le rôle important du glutamate dans
l’apprentissage et la mémoire(18).
Absorption
La mémantine est complètement absorbée dans
le tractus gastro-intestinal avec une concentration maximale atteinte après trois
à huit heures(19). Il existe une relation linéaire entre la dose et
la concentration plasmatique. La biodisponibilité n’est pas affectée par la
prise de nourriture(19).
Distribution
Il existe une grande variation interindividuelle
dans les concentrations plasmatiques obtenues soit 70-150 μg après
l’administration d’une dose de 20 mg par jour(19). La mémantine est
liée à 45% aux protéines plasmatiques et son volume de distribution est
d’environ 10 L/Kg(19).
Biotransformation et
élimination
Approximativement 80% de la dose de mémantine
administrée demeure inchangée, mais certains métabolites inactifs, tels la
N-3,5-diméthyl-gludantan et les isomères 4- et 6-hydroxy-mémantine, ont été
identifiés(19). La mémantine n’a pas d’effet au niveau du cytochrome
P450(19). La demi-vie d’élimination de la mémantine est de 60 à 100
heures. Elle est éliminée au niveau rénal à la fois par sécrétion tubulaire et par
réabsorption via les transporteurs protéiques cationiques(19). Puisque
la mémantine est une base faible, une alcalinisation des urines peut réduire son
excrétion rénale jusqu’à neuf fois(20). Sa clairance est en
corrélation avec la clairance de la créatinine (Clcr)(19).
Un résumé des propriétés pharmacocinétiques
de la mémantine est présenté au tableau I.
Deux études cliniques en double aveugle
contrôlées par placebo sont à la base de l’approbation de commercialisation de
la mémantine au Canada. Un résumé des études se retrouve au tableau II.
La première est une étude randomisée incluant
252 des patients présentant une maladie d’Alzheimer de stade modéré à sévère
(Mini-Mental State Examination (MMSE) entre 3 et 14) et ayant reçu 20 mg par
jour de mémantine ou un placebo(21-23). Après 28 semaines, 181
patients (72%) avaient complété l’étude. Les résultats ont démontré que le
déclin des patients dans le groupe mémantine était inférieur, et ce de façon
statistiquement significative, par rapport au déclin des patients dans le
groupe placebo pour les objectifs primaires mesurés, soit le Alzheimer’s
Disease Cooperative Study (ADCS), les Activities of Daily Living (ADL)
(p=0,003) et le Clinical Global Change Assessment (CIBIC-Plus) (p=0,03)(24-28).
De plus, les patients dans le groupe mémantine ont eu des augmentations statistiquement
significatives dans leurs facultés cognitives mesurées avec le Severe
Impairment Battery (SIB) (p=0,002) et dans leur niveau fonctionnel de
la maladie d’Alzheimer (FAST) (p=0,007)(3,29) Cependant, aucune amélioration significative n’a
été démontrée au niveau du Global Deterioration Scale (GDS) (p=0,16)
et au niveau du résultat du MMSE (p=0,68)(22,23,31).
La deuxième étude portant sur 404
patients, dont 322 ont complété l’étude, évaluait la combinaison mémantine et
donépézil (AriceptMD)(32). Cette étude a permis de
démontrer une différence statistiquement significative au niveau des
performances cognitives lors de l’association des deux traitements par rapport
à la mémantine seule mesurée par le SIB (p<0,001)(29). L’association a
aussi démontré une supériorité de l’état fonctionnel des patients par les tests
de ADL (p=0,028) et de Behavioral
Rating Scale (BGP-Care Dependency
Subscale) par rapport à donépézil seule (p=0,001)(25,26).
Une amélioration de l’état global (CIBIC-Plus) a aussi pu être observée chez
les patients recevant la combinaison mémantine et donépézil (p=0,027)(27,28).
L’efficacité de la mémantine a aussi été évaluée
par des chercheurs américains qui ont fait ressortir le nombre de patients
nécessaire à traiter (NNT) afin d’avoir un résultat positif chez les patients
atteints d’une maladie d’Alzheimer de stade modérée à sévère(34). Un
résumé des résultats de cette étude est présenté dans le tableau III.
Réactions indésirables
La mémantine est un traitement qui semblait
bien toléré lors des études cliniques. En effet, l’étude en double aveugle
réalisée par Winblad et ses collaborateurs chez des patients souffrant d’une
démence de type Alzheimer sévère a démontré que l’incidence des effets
indésirables était similaire chez les 82 patients recevant la mémantine 10 mg
par jour et les 84 patients recevant le placebo(5). En effet, 22%
des patients utilisant la mémantine et 21% des patients prenant le placebo ont présenté
des effets indésirables. Des effets indésirables sérieux ont été reportés chez
5% des utilisateurs de mémantine contre 6% chez les utilisateurs du placebo.
L’étude en double aveugle randomisée de
Reisberg et ses collaborateurs portait aussi sur l’innocuité de ce produit(21).
Quatre-vingt-quatre pourcent des patients souffrant de la maladie d’Alzheimer
de stade modéré à sévère prenant la mémantine à raison de 20 mg par jour et 87%
des patients prenant le placebo ont expérimenté des effets indésirables. Les
effets indésirables les plus fréquents sont présentés dans
le tableau IV.
La mémantine est contre-indiquée
chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue au chlorhydrate de
mémantine, à l’amantadine ou à tout excipient utilisé dans la préparation.
L’évaluation des bénéfices et des risques
associés au traitement par la mémantine doit être fait chez certains patients.
Un résumé des situations pour lesquelles des précautions à l’utilisation de la
mémantine existent est présenté au tableau V.
Interactions
médicamenteuses
Le tableau VI présente des
interactions médicamenteuses possibles. L’impact clinique de ces interactions
n’est toutefois pas connu.
Le tableau VII présente la
posologie recommandée lors de l’introduction de la mémantine
Ajustement en insuffisance rénale
La dose de mémantine doit
être limitée à 10 mg DIE pour les patients ayant une Clcr entre 40 et 60
mL/min. La mémantine est non recommandée chez les patients ayant une Clcr < 40 mL/min.
La mémantine est seul dans sa classe pharmacologique
et est un médicament d’exception à la liste de la Régie de l’Assurance Maladie
du Québec (RAMQ). Les coûts mensuels des
traitements pour l’Alzheimer sont identifiés au tableau VIII.
Les inhibiteurs de
l’acétylcholinestérase sont également des médicaments d’exceptions à la liste
de la RAMQ et ne sont remboursés que chez les patients souffrant de la maladie
d’Alzheimer au stade léger ou modéré.
Les études cliniques portant
sur l’utilisation de la mémantine ont démontré des bénéfices cliniques chez des
patients souffrant de la maladie d’Alzheimer à un stade modéré à sévère, soit
des patients qui présentent des MMSE entre trois et 14. Alors que les études
avec les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase ont démontré un bénéfice chez
les patients souffrant de la maladie à un stade léger à modéré, soit un MMSE
entre 10 et 26. De ce fait, le traitement d’un patient souffrant de la maladie
d’Alzheimer devrait débuter par l’utilisation d’un inhibiteur de
l’acétylcholinestérase puis, lors d’une dégradation à un stade modéré à sévère,
l’association de la mémantine et du donépézil peut être tentée de même que
l’utilisation de la mémantine en monothérapie (5,21,32).
Conclusion
L’amélioration ou la stabilisation des
fonctions cognitives et comportementales étaient modestes chez les patients
souffrant de la maladie d’Alzheimer d’intensité modérée à sévère recevant la
mémantine dans les études prospectives et contrôlées. Ces études étaient de
courte durée et elles n’ont pas toutes démontré d’amélioration statistiquement
significative du GDS. Malgré tout, cette voie semble prometteuse et apporte de
l’espoir aux patients souffrant de la maladie d’Alzheimer de stade modéré à
sévère. L’ajout de cette molécule, bien tolérée par les patients, pourrait être
fait au traitement de la maladie d’Alzheimer pour les patients ayant atteints
un stade modéré à sévère qui ne répondent pas aux inhibiteurs de
l’acétylcholinestérase seuls. Bien sûr, des recherches sur d’autres pistes de
traitement devront être effectuées compte tenu du nombre croissant de personnes
touchées par cette maladie, les coûts qui y sont liés et les impacts personnels
et sociaux qui en découlent.
Préparé par : Par Mélissa Rodrigue B.Pharm, résidente en pharmacie HSFA du
CHUQ
Révisé par : Texte révisé par Luc Tailleur MD et Annie Langlais B. Pharm, M.
Sc., HSFA du CHUQ.
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34.
Tableau I : Profil
pharmacocinétique de la mémantine
|
Volume de distribution |
≈ 10 L/kg |
|
T1/2 |
60-100 h |
|
Clairance plasmatique
totale |
10,2 L/h/1,73 m2 |
Tableau II : Résumé des
études concernant l’efficacité de la mémantine
|
Groupes de traitement |
Diagnostic |
Critères de la maladie |
Objectifs mesurés |
||
|
Fonctionnel |
Cognitif |
Global |
|||
|
Étude de 28 semaine21 (N=252) |
|||||
|
Mémantine 10 mg BID
(n=126) Placebo (n=126) |
Maladie d’Alzheimer probable (DSM-IV et NINCDS-ADRDA) |
Modéré à
sévère MMSE 3 à 14 GDS 5-6 |
ADCS ADL |
SIB |
CIBIC-Plus |
|
Étude de 24 semaine32 (N=404) |
|||||
|
Mémantine
10 mg BID + donépézil (n=203) Placebo +
donépézil (n=201) |
Maladie d’Alzheimer
probable (NINCDS-ADRDA) |
Modéré à
sévère MMSE 5 à
14 |
ADCS-ADL |
SIB |
CIBIC-Plus |
Notes: NINCDS-ADRDA: National Institute of Neurologic and Communicative Disorders and Stroke
and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association, MMSE: Mini-Mental State Examination, ADCS: Alzheimer’s Disease Cooperative Study,
ADL: Activities of Daily Living, SIB:
Severe Impairment Battery, CIBIC-PLUS:
Clinical global change assessment,
DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manuel
of Mental Disorders
Tableau III :
Étude du nombre de patients nécessaire à traiter avec la mémantine afin d’avoir
un résultat positif sur différentes échelles
|
Tests |
NNT |
Intervalle de confiance 95% |
|
|
Limite inférieur |
Limite supérieur |
||
|
CIBIC |
6 |
4 |
26 |
|
SIB |
7 |
4 |
74 |
|
ADCS-ADL |
8 |
4 |
98 |
Notes: ADCS: Alzheimer’s Disease Cooperative Study, ADL: Activities of Daily Living, SIB: Severe Impairment Battery,
CIBIC-PLUS: Clinical global change assessment, NNT:
Nombre de patients à traiter
Tableau IV : Réactions
indésirables les plus souvent rencontrées avec la mémantine
|
Effets indésirables |
Incidence |
|
Hypertension |
4,0% |
|
Dorsalgies |
3,0% |
|
Hallucinations |
2,0% |
|
Céphalées |
1,7% |
|
Vertiges |
1,7% |
|
Confusion |
1,3% |
|
Fatigue |
1,0% |
Tableau V : Précaution
avec l’utilisation de la mémantine
|
Utilisation concomitante avec un médicament
qui alcalinise les urines |
|
Utilisation concomitante avec un autre
antagoniste du récepteur NMDA |
|
Condition urinaire qui augmente le pH
urinaire |
|
Insuffisance rénale modérée à sévère |
|
Épilepsie |
Tableau
VI : Interactions médicamenteuses impliquant la mémantine
|
Médicaments
qui diminuent l’excrétion urinaire de la mémantine par une compétition au
niveau du même système cationique |
|
|
Cimétidine |
Raniditine |
|
Hydrochlorothiazide |
Triamtérène |
|
Nicotine |
Inhiniteurs de l’anhydrase carbonique |
|
Quinidine |
|
|
Médicaments
qui alcalinisent les urines |
|
|
Bicarbonate de sodium |
|
Tableau
VII : Dose recommandée de la mémantine chez l’adulte
|
Semaine
1 |
5 mg DIE |
|
Semaine
2 |
5 mg BID |
|
Semaine
3 |
15 mg par jour : 10 mg AM et 5 mg PM |
|
Semaine
4 et dose de maintien |
10 mg BID |
Tableau VIII : Coûts
mensuels approximatifs des médicaments utilisés dans le traitement de la
maladie d’Alzheimer
|
Inhibiteurs de
l’acétylcholinestérase |
|
|
Galantamine
(ReminylMD) 4 à 12 mg
BID |
137,70$ |
|
Donépézil
(AriceptMD) 5 à 10 mg DIE |
132,30$ |
|
Rivastigmine
(ExelonMD) 1,5 à 6
mg BID Solution
orale 2 mg/mL (120 mL) |
137,70$ 147,00$ |
|
Antagoniste des récepteurs
NMDA |
|
|
Mémantine
(EbixaMD) 10 mg DIE 10 mg BID |
85,00$ 160,00$ |
* Selon la liste de médicaments de la RAMQ 2005