L’Atomoxétine (StratteraMD) dans
le traitement du TDAH
L’atomoxétine (StratteraMD)
est un inhibiteur sélectif de la recapture de la noradrénaline, non
psychostimulant, approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) depuis
novembre 2002 et par Santé Canada depuis le 24 décembre 2004. Il est commercialisé au Canada par la
compagnie Eli Lilly(1-3).
L’atomoxétine est indiqué dans le
traitement du trouble déficitaire de l’attention avec ou sans hyperactivité
(TDAH) chez les enfants de six ans et plus et les adolescents(1-3).
C’est également la première molécule à être approuvée dans le traitement du
TDAH chez les adultes(1,2). L’atomoxétine est parfois utilisé comme
adjuvant dans le traitement de la dépression. Cette indication n’est pas approuvée
par la FDA et Santé Canada et ne sera pas abordée dans ce bulletin(4).
Le mécanisme d’action exact de
l’atomoxétine est inconnu. La principale hypothèse est une augmentation de
l’activité du système noradrénergique par une inhibition hautement sélective
des transporteurs pré-synaptiques de la noradrénaline(1,3,5). Il
n’aurait que très peu d’affinité pour les transporteurs et récepteurs
muscariniques, cholinergiques, sérotoninergiques et adrénergiques(5). L’atomoxétine
permet d’augmenter les concentrations de la noradrénaline et de la dopamine
extra-cellulaires dans le cortex pré-frontal; zone responsable de l’attention,
du jugement, de la mémoire et du contrôle de soi(1,5). Par contre,
il ne cause pas d’augmentation des concentrations de dopamine dans le striatum
et le noyau accumbens, ce qui suggère un très faible potentiel d’abus et une
absence de tics moteurs(1,5).
L’atomoxétine est rapidement
absorbé après une prise orale, le pic plasmatique étant atteint en une à deux heures(1,3,5).
L’absorption est peu affectée par la nourriture(3). Un repas riche
en matières grasses peut augmenter le temps avant d’atteindre le pic
plasmatique d’environ trois heures ainsi que le taux d’absorption de 37 %, mais
n’affectera pas l’aire sous la courbe(3,5). L’atomoxétine est
principalement distribué dans l’eau corporelle et est fortement lié à
l’albumine (98%)(3,5). Les paramètres pharmacocinétiques de
l’atomoxétine sont similaires chez les enfants, les adolescents et les adultes(3).
L’atomoxétine est principalement métabolisé par le cytochrome P450 2D6 (CYP2D6)
et environ sept pourcent de la population caucasienne ont un métabolisme lent
au niveau de ce cytochrome, ce qui peut modifier certains paramètres pharmacocinétiques(1,3,5).
Les différences de ces paramètres entre les métabolisateurs lents et les
métabolisateurs normaux sont présentées au tableau 1. Par contre, aucun
ajustement posologique ne résulte de ces différences. Le 4-hydroxyatomoxétine,
métabolite produit par l’oxydation de l’atomoxétine au CYP2D6, est aussi actif
que la molécule mère et est inactivé rapidement par glucuronidation(3,5).
Il est présent en très faible quantité dans le plasma(3).
L’atomoxétine est aussi faiblement métabolisé par le cytochrome P450 2C19 en un
métabolite faiblement actif, le N-desméthylatomoxétine. L’atomoxétine est
finalement excrété dans les urines (80%) et les fèces (18%) en un conjugué
glucuronide(3,5).
Tableau 1 : Paramètres pharmacocinétiques de l'atomoxétine(1,3,5,6)
|
||
|
Paramètres pharmacocinétiques |
Métabolisme normal |
Métabolisme lent |
|
Biodisponibilité (%) |
63 |
94 |
|
Concentration normale à l'équilibre
(ng/mL) |
159,7 |
958,2 |
|
Temps pour atteindre la Concentration
maximale (h) |
1/2 |
1 à 2 |
|
Volume de distribution (L/kg) |
0,85 |
0,85 |
|
Aire sous la courbe (µg h/mL) |
1,08 |
8,64 |
|
Temps de demi-vie (h) |
5,2 |
21,6 |
La première étude décrite a été
effectuée en double aveugle chez 22 adultes âgés de 19 à 60 ans ayant un
diagnostic de TDAH(7). Les patients ont reçu en alternance
l’atomoxétine et un placebo durant trois semaines chacun. Sur les 21 patients
ayant complété l’étude, 11 ont obtenu une diminution d’au moins 30% de leurs
symptômes à l’échelle Attention Deficit
Hyperactivity Disorder - IV Rating
Scale (ADHD RS) avec l’atomoxétine contre seulement deux avec le placebo.
Deux études identiques de dix
semaines, randomisées, en double aveugle et contrôlées avec placebo ont été
menées chez 536 adultes atteints de TDAH modéré à sévère(8). La dose
quotidienne d’atomoxétine était ajustée selon l’efficacité et la tolérance
entre 60 mg et 120 mg divisée en deux prises quotidiennes. La dose la plus
fréquemment utilisée était de 90 mg par jour. Les deux études ont démontré une
diminution moyenne de dix points pour les symptômes d’inattention et d’hyperactivité
à l’échelle Conners’ Adults Attention
Rating Scale (CARRS) chez les patients traités avec l’atomoxétine. Le
traitement a été bien toléré dans les deux études. Une légère augmentation de
la tension artérielle et du rythme cardiaque a par contre été observée dans le
groupe atomoxétine.
Chez la population pédiatrique, une
première étude ouverte a été menée chez dix enfants atteints de TDAH afin
d’évaluer l’efficacité et la sécurité de l’atomoxétine(9). Une
amélioration significative de leurs symptômes a été obtenue à l’échelle ADHD RS
avec une dose moyenne d’atomoxétine de 1,9 mg/kg/jour. Le traitement a été bien
toléré.
Une étude dose-réponse, contrôlée
avec placebo, a été effectuée chez 297 enfants de huit à 18 ans(10).
Ces enfants, dont le génotype du CYP2D6 a été évalué au préalable, ont été
randomisés dans quatre groupes : placebo, atomoxétine 0,5mg/kg/jour, 1,2
mg/kg/jour et 1,8 mg/kg/jour, administré en deux prises par jour. Une
diminution statistiquement significative des symptômes à l’échelle ADHD RS a
été observée avec les doses de 1,2 et 1,8 mg/kg/jour par rapport au placebo.
Toutefois, cette diminution a été similaire pour les deux doses (-13,6 avec 1,2
mg/kg et -13,5 avec 1,8 mg/kg). Le traitement a été bien toléré à toutes les
doses. Pour ce qui est des métabolisateurs lents du CYP2D6, ils ont démontré
une plus grande amélioration des symptômes, sans pour autant avoir présenté davantage
d’effets indésirables que les métabolisateurs normaux. Cette étude a donc
permis d’établir qu’une dose d’atomoxétine de 1,2 mg/kg/jour serait adéquate puisque
la différence sur les principaux symptômes du TDAH avec la dose de 1,8
mg/kg/jour n’était pas significative. Il n’est également pas nécessaire de
connaître le génotype du CYP2D6 d’un enfant avant de débuter l’atomoxétine
puisque aucune modification de dose n’est recommandée chez les métabolisateurs
lents ou normaux de ce cytochrome.
Par la suite, l’atomoxétine a été
comparé au méthylphénidate dans une étude ouverte menée chez 228 enfants âgés
de sept à 15 ans(11). La dose d’atomoxétine était augmentée selon la
tolérance de l’enfant jusqu’à une dose maximale moyenne de 1,4 mg/kg/jour
répartie en deux prises, tandis que la dose maximale de méthylphénidate était
de 0,85 mg/kg/jour (maximum permis de 60 mg/jour en trois prises par jour).
Après dix semaines de traitement, aucune différence significative n’a été
observée entre les deux groupes sur l’échelle ADHD RS et sur l’échelle Clinical Global Impression-Severity Scores
(CGI-S), tant pour les symptômes d’hyperactivité que d’inattention. De plus,
les deux traitements ont été bien tolérés et les effets indésirables étaient
semblables dans les deux groupes. En effet, 5,4% des enfants traités avec
l’atomoxétine et 11,4% de ceux traités avec le méthylphénidate ont abandonné
l’étude pour cause d’effets indésirables (différence non significative). Les
résultats de cette étude suggère donc que l’atomoxétine et le méthylphénidate
ont une efficacité, une sécurité et une tolérance similaires.
Peu de temps après, une étude
menée en double aveugle contrôlée avec placebo chez 170 enfants de six à 16 ans
a évalué l’efficacité et la sécurité de l’atomoxétine en prise uniquotidienne(12).
Une amélioration des symptômes à l’échelle ADHD RS, CGI-S et Conners Parent Rating Scale-Revised
(CPRS-R) a été observée. Une seconde étude a obtenu des résultats semblables, soit
la réduction des symptômes se maintenant en soirée(13). Les
résultats de ces deux études appuient donc l’administration uniquotidienne de
l’atomoxétine.
Il est à noter que d’autres
études moins importantes ont évalué et confirmé l’efficacité et la sécurité de
l’atomoxétine dans le traitement du TDAH(14-17).
L’atomoxétine a un profil
d’effets indésirables semblable au méthylphénidate. Il est généralement bien
toléré et ses effets indésirables sont modérés et transitoires, lors de
l’initiation du traitement et de l’augmentation des doses(1). Un
effet fréquemment rapporté est une diminution de l’appétit accompagnée d’une
perte de poids initiale. Environ 17% des enfants demeurent avec une diminution
de l’appétit à long terme, les autres reprennent leur poids(1,5).
Des effets indésirables sérieux ont été rapportés lors des études cliniques
chez les enfants et les adolescents, sans toutefois qu’ils soient clairement
reliés à la prise d’atomoxétine (empoisonnements, désordres psychiatriques et
gastro-intestinaux)(5). Au cours de ces mêmes études, environ 3,8 %
des patients traités par l’atomoxétine ont abandonné le traitement en raison d’effets
indésirables reliés au traitement (diminution de l’appétit, troubles du
sommeil, anxiété et nervosité)(5). Les effets indésirables les plus
fréquemment rencontrés chez les enfants et les adolescents sont présentés au
tableau 2.
|
Tableau 2 : Effets indésirables les plus fréquents chez les enfants et les adolescents
(5,18) |
|
|
Effet indésirable |
Incidence (%) |
|
Céphalée |
25,4 |
|
Douleur
abdominale |
19,3 |
|
Diminution
de l'appétit * |
14,1 |
|
Nausées |
8 |
|
Vomissements
* |
12,2 |
|
Irritabilité |
7,1 |
|
Étourdissements
* |
6,1 |
|
Somnolence |
7,1 |
*
Différence statistiquement significative par rapport au placebo
Puisque l’atomoxétine est
principalement métabolisé par le CYP2D6, un ajustement de la dose est
recommandé lors de l’administration concomitante avec un médicament inhibiteur
de ce cytochrome(1,3,5). Jusqu’à maintenant, aucune étude n’a
démontré que l’atomoxétine pouvait induire ou inhiber les CYP2D6, CYP1A2,
CYP3A4 et CYP2C9(3,5).
La prise concomitante d’un
agoniste adrénergique β2 et de l’atomoxétine peut potentialiser
les effets sur la tension artérielle et la fréquence cardiaque de ce dernier
(3,5). La prudence est également de mise lors de son association avec un
médicament fortement lié au protéines plasmatiques car il pourrait en résulter
un déplacement d’un des médicaments et une augmentation de sa fraction libre(3).
Finalement, l’association avec un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) est
contre-indiquée car elle risque de causer des effets indésirables sérieux (voir
précautions / contre-indications)(3,5).
L’atomoxétine doit être utilisé
avec précaution en cas d’insuffisance hépatique, un ajustement des doses étant
requis dans ce cas(4). Puisque l’atomoxétine peut causer une
augmentation de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque, un suivi
plus étroit doit être effectué chez les patients hypertendus ou souffrant d’une
maladie cardiovasculaire(4,5). Chez les adultes, l’atomoxétine peut
causer une rétention urinaire, il est donc recommandé de l’utiliser avec
prudence dans les cas d’hypertrophie bénigne de la prostate ou d’autres
problèmes urinaires(3,4). Une diminution du poids et de la taille
des enfants et des adolescents a également été observée lors des études à court
terme. Pour l’instant, aucune étude à long terme n’a évalué cet effet sur la croissance(3).
Il est donc recommandé de mesurer régulièrement le poids et la taille des
enfants et adolescents nécessitant un traitement à long terme à l’atomoxétine
et de cesser le traitement si l’enfant ne suit pas sa courbe de croissance
normale(3,4,5). Aucune étude n’ayant été réalisée chez la femme
enceinte, l’atomoxétine ne devrait pas être administré durant la grossesse
(catégorie C)(3,5). De plus, on ignore si l’atomoxétine est excrété
dans le lait maternel. Il est donc recommandé d’éviter ce médicament chez les
femmes qui allaitent jusqu’à ce que des études nous fournissent plus
d’informations à ce sujet (3).
L’atomoxétine est contre-indiqué chez les patients ayant eu une réaction d’hypersensibilité au médicament ou à un des constituants de la capsule(3). Il ne devrait également pas être débuté chez un patient ayant pris un IMAO dans les 14 derniers jours, car il existe un risque de développer une crise hypertensive et des symptômes semblables au syndrome malin aux neuroleptiques(3,4). L’atomoxétine pouvant provoquer une mydriase, son utilisation chez les patients présentant un glaucome à angle fermé n’est pas recommandé(3-5).
Chez les enfants et adolescents dont le poids est de 70 kg ou moins, l’atomoxétine devrait être débuté à une dose de 0,3 mg/kg/jour. La dose peut être augmentée après une période minimale de dix jours jusqu’à une dose cible de 1,2 mg/kg/jour.
La dose maximale recommandée pour
cette population est de 1,4 mg/kg/jour ou de 100 mg(3-5). Lors de
l’administration concomitante d’un médicament fortement inhibiteur du CYP2D6,
la dose initiale d’atomoxétine devrait être maintenue durant une période de
quatre semaines et être augmentée à la dose cible de 1,2 mg/kg/jour seulement
si nécessaire(3,4).
Chez les enfants et adolescents de
plus de 70 kg et chez les adultes, la dose initiale recommandée est de 10 à 40
mg par jour. Elle peut ensuite être augmentée jusqu’à 80 mg par jour après une
période minimale de dix jours. Si la réponse au traitement n’est pas optimale
après deux à quatre semaines de traitement à 80 mg par jour, la dose peut être
augmentée jusqu’à un maximum de 100 mg par jour. Lors de
l’administration concomitante d’un médicament fortement inhibiteur du CYP2D6,
la dose initiale d’atomoxétine devrait être maintenue durant une période de
quatre semaines et être augmentée à la dose cible de 80 mg par jour seulement
si nécessaire(3,4).
En cas d’insuffisance hépatique
modérée (catégorie B de Child-Pugh), les doses cibles devraient être diminuées
de 50 %. Pour ce qui est de l’insuffisance hépatique sévère (catégorie C de
Child-Pugh), les doses initiales et cibles devraient être réduites de 75 %(3-5).
La dose d’atomoxétine n’a pas à être ajustée en cas d’insuffisance rénale(4,5).
L’atomoxétine est disponible
uniquement par voie orale et peut être administré en une prise unique le matin
ou en deux prises par jour, le matin et avant le souper. La prise au coucher
n’est par recommandée, afin d’éviter une insomnie(3,4,5). Les
capsules d’atomoxétine peuvent être prises avec ou sans nourriture(3).
L’atomoxétine est disponible en
capsules de 10, 18, 25, 40 et 60 mg(3). Il est un médicament
d’exception auprès de la Régie de l’assurance maladie (RAMQ)(19). Il
est à noter que toutes les forces de capsules sont vendues au même prix, soit
de 145,39$ par format de 28 capsules(20), ce qui représente
approximativement le coût mensuel de traitement. Le coût de l’atomoxétine est
similaire au ConcertaMD (méthylphénidate à action prolongée)(20).
Par contre, il est beaucoup plus élevé que les formulations standards de
méthylphénidate (RitalinMD) et de dextroamphétamine (DexédrineMD)(19).
L’atomoxétine est un nouvel
élément de l’arsenal thérapeutique utilisé dans le traitement du TDAH. Il a été
démontré efficace et sécuritaire chez les enfants, adolescents et adultes dans
bon nombre d’études. Ses effets
indésirables étant semblables au méthylphénidate, et puisqu’il s’agit d’un
traitement plus coûteux, il devrait être réservé comme alternative en cas
d’échec ou de contre-indication aux psychostimulants. Par contre, un avantage
certain de l’atomoxétine est le très faible potentiel d’abus, ce qui le rend
particulièrement intéressant chez les adolescents et adultes ayant des
antécédents ou étant à risque d’abus.
L’atomoxétine est le premier médicament non psychostimulant approuvé par Santé Canada pour le traitement du TDAH chez l’enfant et l’adulte. Il peut être administré en prise uniquotidienne. Son efficacité a été démontrée dans plusieurs études chez ces deux clientèles. L’atomoxétine est un traitement bien toléré et ses effets indésirables sont semblables aux autres médicaments utilisés dans le TDAH. Il est donc une alternative de traitement en présence d’une contre-indication ou d’une intolérance aux psychostimulants ou lors de l’absence de réponse à ces derniers.
Préparé par :
Marie-Eve Moreau-Rancourt, résidente en pharmacie, CHUL du CHUQ
Révisé par :
Marie-Eve Lavoie, pharmacienne, CHUL du CHUQ
Références :
1-
Barton J. Atomoxetine : a new pharmacotherapeutic
approach in the management of attention deficit/hyperactivity disorder. Arch
Dis Child 2005; 90 (Suppl 1): i26-i29.
2- Eli Lilly Canada Inc. (page consultée le 27 juillet
2005) StratteraMD Informations importantes sur la posologie et
l’innocuité [en ligne] Adresse URL :
http://www.lilly.ca/french/searchable/cons/adhd1.pdf
3-
Eli Lilly.
Monographie de Atomoxétine HCl (StratteraMD). Indianapolis,
Etats-Unis. 15 décembre 2004.
4-
Lacy, Charles F,
et coll. Drug Information Handbook, 12th
edition, Hudson, Lexi-Comp Inc. 2004
5- Corman SL, Fedutes
BA,Culley CM. Atomoxetine: The first nonstimulant for the management of
attention-deficit/hyperactivity disorder. Am J Health-Syst Pharm 2004;
61:2391-9.
6- Witcher JW, Long A, Smith B et coll.
Atomoxetine pharmacokinetics in children and adolescents with attention deficit
hyperactivity disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 2003; 13 (1):53-63.
7-
Spencer T,
Biederman J, Wilens T, et coll. Effectiveness and tolerability of tomoxetine in adults
with attention deficit hyperactivity disorder. Am J Psychiatry 1998;
155(5):693-5.
8-
Michelson D, Adler L, Spencer T, et coll. Atomoxetine in
adults with ADHD : two randomized, placebo-controlled studies. Biol
Psychiatry 2003; 53:112-20.
9-
Kratochvil CJ, Bohac D, Harrington M, et coll. An open-label
trial of tomoxetine in pediatric attention deficit hyperactivity disorder. J
Child Adolesc Psychopharmacol 2001;11(2):167-70.
10-
Michelson D, Faries D, Wernicke J, et coll.
Atomoxetine in the treatment of children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity
disorder: a randomized, placebo-controlled, dose-response study. Pediatrics
2001; 108 (5):83-91.
11-
Kratochvil CJ,
Heiligenstein JH, Dittmann R, et coll. Atomoxetine and
methylphenidate treatment in children with ADHD: a prospective, randomized,
open-label trial. J Am Acad Chil Adolesc Psychiatry 2002; 41 (7):776-84.
12- Michelson D, Allen AJ, Busner J, et coll. Once-daily
atomoxetine treatment for children and adolescents with attention deficit
hyperactivity disorder: a randomized, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2002;
159:1896-1901.
13- Kelsey D, Sumner
CR, Casat CD, et coll. Once-daily atomoxetine treatment for children with
attention-deficit/hyperactivity disorder, including an assessment of evening
and morning behavior: a double-blind, placebo-controlled trial. Pediatrics 2004; 114:e1-e8.
14-
Biederman J, Heiligenstein JH, Faries DE, et coll. Efficacy of
atomoxetine versus placebo in school-age girls with
attention-deficit/hyperactivity disorder. Pediatrics 2002; 110:e75.
15- Buitelaar JK, Danckaerts M, Gillberg C, et coll. A prospective,
multicenter, open-label assessment of atomoxetine in non-North American
children and adolescents with ADHD. Eur Child Adolesc Psychiatry 2004; 13:249-57.
16- Adler LA, Spencer TJ,
Milton DR, et coll. Long-term, open-label study of the safety and efficacy of atomoxetine in
adults with attention-deficit/hyperactivity disorder: an interim analysis. J Clin Psychiatry 2005;
66 (3):294-9.
17-
Newcorn JH, Spencer TJ, Biederman J, et coll.
Atomoxetine treatment in children and adolescents with
attention-deficit/hyperactivity disorder and comorbid oppositional defiant
disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2005; 44:240-8.
18- Wernicker JF, Kratochvil
CJ. Safety
profile of atomoxetine in the treatment of children and adolescents with ADHD. J Clin Psychiatry 2002; 63 (suppl 12):50-5.
19- Régie de l’assurance maladie du Québec, Liste de
médicaments assurés, édition 15.
20- McKesson Canada, Liste de prix, 2005.