La prégabaline
dans les douleurs neuropathiques
Le soulagement de la douleur neuropathique représente souvent un défi
clinique puisqu’elle ne répond que partiellement aux analgésiques qui sont disponibles
actuellement. Il existe un besoin réel de développement de nouvelles molécules
plus efficaces et mieux tolérées dans le traitement des douleurs neuropathiques.
L’intérêt des anticonvulsivants pour soulager la douleur réside dans leur
habileté à réduire les décharges électriques ectopiques dans les neurones altérés
en modifiant leur seuil de dépolarisation(1).
La prégabaline (Lyricamd) est un nouvel anticonvulsivant adjuvant commercialisé par la compagnie Pfizer
depuis juin 2005. Elle est indiquée au
Canada dans le traitement des douleurs neuropathiques associées à la neuropathie périphérique diabétique (NPD)
et à la névralgie post-herpétique (NPH). Elle a aussi reçu l’approbation par la
Food and Drug Administration dans le traitement adjuvant de l’épilepsie
partielle.
Mécanisme
d’action
La prégabaline a une structure et un mécanisme
d’action similaires au gabapentin. Tout comme ce dernier, la prégabaline a un effet
antiépileptique, analgésique et anxiolytique(2). Le mécanisme d’action
exact de la prégabaline demeure inconnu. Toutefois, les résultats obtenus chez
des souris génétiquement modifiées avec
des molécules apparentées indiquent que
l’action de la prégabaline provient de son affinité pour la sous-unité α2-d des
canaux calciques potentiel-dépendants. En se liant à cette protéine, la
prégabaline réduit l’entrée de calcium dans les terminaisons présynaptiques et peut
ainsi freiner la libération des
neurotransmetteurs excitateurs, tels
que le glutamate et la noradrénaline(2,3). Bien
que sa structure soit analogue au GABA, on ne lui connaît aucune action
GABAergique primaire. Une augmentation de la production du GABA a toutefois été
observée chez les rats avec le gabapentin(4).
Pharmacocinétique
Les
principaux paramètres pharmacocinétiques de la prégabaline sont présentés dans le tableau
I.
.
Tableau I : Propriétés pharmacocinétiques de la
prégabaline
|
Propriétés
pharmacocinétiques de la prégabaline |
|
|
Absorption |
Tmax 1 à 1,5 heures |
|
Biodisponibilité |
>90%, non influencée par les
aliments |
|
Pharmacocinétique (150 à 600
mg/jour) |
Pharmacocinétique linéaire |
|
Demi-vie plasmatique |
6,3 heures |
|
État d’équilibre |
24 à 48 heures |
|
Liaison aux protéines |
Aucune |
|
Métabolisme hépatique |
Négligeable |
|
Élimination |
Rénale, 90 à-99% sous forme
inchangée |
Efficacité et essais
cliniques
Dix études randomisées ont comparé la prégabaline au
placebo dans le traitement des douleurs neuropathiques. Cinq études portaient
sur la NPD, quatre études sur la NPH et une étude combinait les deux
indications. Les critères d’inclusion et d’exclusion de ces études étaient
sensiblement les mêmes. Elles incluaient des patients de 18 ans et plus souffrant
de NPD ou de NPH ayant un score de douleur supérieur ou égal à quatre sur dix et
une douleur supérieure ou égale à 40 mm sur l’échelle visuelle analogique du Short-form McGill Pain Questionnaire.
Dans les études portant sur
Dans chacune de ces études, les patients inscrivaient
l’intensité de leurs douleurs dans un journal quotidien, sur une échelle de zéro
à dix. Le paramètre d’évaluation principal de l’efficacité était la réduction
des scores moyens attribués à la douleur à la fin de l’étude. Une diminution de
50 % et plus du score initial à la fin du traitement était considérée comme une
bonne réponse au traitement. Les paramètres d’évaluation secondaires
comprenaient principalement les scores attribués aux perturbations du sommeil
et l’échelle d’impression globale du patient à propos de l’évolution de son
état (échelle Patient’s Global Impression
of Change, PGIC). Cette échelle comporte sept points allant de « très
nette amélioration » à « très nette détérioration »(1,5-9).
Seules les six études dont les résultats
ont été publiées entièrement, seront discutées dans cet article.
Neuropathie périphérique diabétique
L’étude NPD1 a été menée sur six semaines
et comprenait 246 patients. La prégabaline 150 et 600 mg/jour était comparée au
placebo. Seulement la dose de 600 mg a eu un effet favorable sur la douleur
(p=0,0002). Une proportion significativement plus élevée de patients recevant
la prégabaline 600 mg a répondu comparativement aux patients recevant le
placebo (39 % vs 15 % ; p=0,002). La dose de 600 mg/jour s’est aussi
révélée supérieure pour améliorer les paramètres secondaires tels que les
troubles du sommeil (p=0,0004) et le score attribué sur
l’échelle PGIC (p≤0,002)(5).
L’étude NPD2 était d’une durée de cinq
semaines et portait sur 337 patients. Elle visait à comparer la prise de 75,
300 et 600mg/jour de prégabaline (en 3 prises fractionnées) avec le placebo.
Les doses de 300 mg et 600 mg se sont révélées comparables quant à leur effet
sur les scores moyens attribués à la douleur à la fin de l’étude et ont été
significativement supérieures au placebo. Une plus grande proportion de
patients a répondu au traitement chez ceux recevant la prégabaline 300 ou 600
mg/jour (46 et 48 %, respectivement; p≤0,0001) que chez les sujets
témoins (18%). Les doses de 300 et 600 mg/jour se sont également révélées
supérieures au placebo pour améliorer les paramètres secondaires tels que les troubles du sommeil (p≤0,0001)
et les scores attribués sur l’échelle PGIC (p≤0,001). La dose quotidienne
de 75 mg ne s’est pas révélée plus efficace que le placebo à aucun niveau(6).
L’étude NPD3 s’est déroulée sur huit
semaines et comprenait 146 patients. Les patients étaient randomisés dans le
groupe prégabaline 100 mg trois fois par jour ou dans le groupe placebo. La
dose de 300 mg/jour a eu un effet
significativement plus favorable sur les scores attribués à la douleur à partir
de la première semaine de l’étude et ce jusqu’à la huitième semaine.
Une proportion plus élevée de patients a répondu au traitement dans le
groupe prégabaline que dans le groupe placebo (40% vs 15% ; p=0,001). Pour
ce qui est des objectifs secondaires, la prégabaline a été significativement
supérieure dans la réduction des troubles du sommeil et dans l’amélioration de
l’état global du patient(7).
Névralgie
post-herpétique
L’étude NPH1 a été faite sur huit semaines
et comprenait 238 patients. Elle visait à comparer la prise de 150 ou 300
mg/jour de prégabaline avec celle d’un placebo. Sur le plan de l’efficacité, la
prégabaline a été supérieure au placebo pour les deux dosages (p=0,0002). Le
nombre de patients ayant répondu au traitement était significativement plus élevée chez ceux qui recevaient la
prégabaline 150 mg et 300 mg/jour (26 % et 28 %, respectivement) que chez ceux
recevant le placebo (10% ; p=0,006). Les doses de 150 et 300 mg se sont
également révélées supérieures au placebo pour ce qui est des troubles du
sommeil (p≤0,0003) et du score attribué à l’échelle PCIG (p≤0,002)(8).
L’étude NPH2 était d’une durée de huit
semaines et comportait 173 patients. Les
patients recevaient soit le placebo ou la prégabline à 300 mg/jour s’ils
avaient une clairance à la créatinine (CLcr) entre 30 et 60 ml/min et la dose
de 600 mg pour une CLcr supérieure à 60 ml/min. La prégabaline a eu un impact
significatif sur les scores attribués à la douleur à partir du deuxième jour de
traitement et ce jusqu’à la fin de l’étude.
La proportion de répondants était plus
élevée chez les patients recevant la prégabaline que chez ceux recevant le
placebo (50% et 20%, respectivement ; p≤0,001). De même, la
prégabaline s’est montrée significativement plus efficace que le placebo pour
diminuer les troubles du sommeil (p≤0,0001) et améliorer le score sur
l’échelle PCIG (p≤0,001)(9).
Neuropathie diabétique périphérique et névralgie post-herpétique
Une étude combinant les deux types de
douleurs neuropatiques a été menée sur 12 semaines et comprenait 338 patients.
Les patients n’ayant pas répondu au gabapentin dans le passé pouvaient être
inclus dans cette étude comparativement aux autres études citées précédemment.
Les patients recevaient soit un placebo, soit la prégabaline à dose fixe de 600
mg/jour ou à dose variable entre 150 et 600 mg/jour. Dans les deux groupes
recevant la prégabaline, une amélioration significative a été notée dans le
soulagement de la douleur dès la première semaine pour le groupe à dose fixe et
à la deuxième semaine pour le groupe à dose variable (p=0,007 et p=0,021,
respectivement). La proportion de patients répondeurs était plus élevée dans les
groupes à dose fixe et à dose variable (52,3% et 48,2 %, respectivement) que
dans le groupe placebo (24,2% ; p<0,001). Comme dans les études
précédentes, les groupes recevant la prégabaline ont eu significativement moins
de troubles du sommeil (p<0,001) et une plus grande amélioration sur
l’échelle PGIC comparativement au placebo. Aucune sous-analyse n’a été
effectuée pour évaluer l’efficacité de la prégabaline chez les non-répondants
antérieurement au gabapentin(1).
Effets indésirables
La prégabaline est habituellement bien
tolérée. Neuf pourcent des patients recevant la prégabaline et 4 % des patients
recevant le placebo ont mis fin à leur participation aux études portant sur la NPD
en raison d’effets indésirables(3).
Les effets indésirables les plus fréquents
dans les études portant sur la douleur neuropathique périphérique diabétique sont
mentionnés dans le tableau II(2).
Les étourdissements, la somnolence et
l’œdème périphérique semblent être des effets indésirables dose-dépendants.
L’incidence de ces effets indésirables était plus élevée dans les groupes
recevant 300 ou 600 mg que ceux recevant seulement 150 mg(6-7,9).
La somnolence et les étourdissements sont
des effets indésirables qui semblent être temporaires. Leur durée médiane était
respectivement de 30 à 53 jours et de neuf à 33 jours(7-9).
Tableau II : Effets indésirables les plus fréquemment observés lors
des études sur la douleur neuropathiques périphériques (pourcentage de
patients)(3)
|
Effets indésirables * |
Placebo (N=764) |
Dose de prégabaline |
Toutes les doses regroupées |
|
|
300 mg (N= 509) |
600 mg (N=459) |
|||
|
Étourdissements |
6,4 |
25,5 |
29,6 |
21,7 |
|
Somnolence |
3,8 |
15,9 |
17,6 |
12,8 |
|
Oedème
périphérique |
1,8 |
12,0 |
13,5 |
9,5 |
|
Infection |
4,8 |
7,1 |
3,9 |
9,2 |
|
Sécheresse
de la bouche |
1,8 |
5,3 |
8,1 |
5,9 |
|
* Effets qui se sont manifestés chez au moins 5 % des patients traités
par la prégabaline et qui sont survenus plus souvent avec la prégabaline
qu’avec le placebo. |
||||
Précautions et contre-indications
Puisque la
prégabaline a été associée avec de l’œdème périphérique, il convient de faire
preuve de prudence chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque de
classe III ou IV. De plus, comme les thiazolidinediones (Avandiamd,
Actosmd) peuvent aussi causer de la rétention liquidienne et un gain
de poids, l’emploi concomitant avec la prégabaline doit se faire avec prudence(3).
Quelques cas
d’élévation de la créatinine kinase ont été rapportés durant les études
cliniques. Le lien de causalité entre ces manifestations de myopathies et la
prégabaline n’est pas élucidé. Il convient toutefois d’aviser les patients de
rapporter toutes douleurs, sensibilités ou faiblesses musculaires inexpliquées.
Les patients
doivent être avisés que la prégabaline peut causer de la somnolence et des
étourdissements et qu’ils doivent éviter de conduire ou d’effectuer des
activités nécessitant de la vigilance principalement dans les premiers jours de
traitement.
L’innocuité de
la prégabaline n’a pas été établie chez les
enfants de moins de 18 ans, les femmes enceintes ou chez les femmes qui allaitent.
Interactions
Le profil pharmacocinétique de la
prégabaline est avantageux puisque la prégabaline ne subit peu ou pas de
métabolisme hépatique et ne se lie pas aux protéines plasmatiques(2-3).
Des études in vitro ont démontré que la prégabaline n’affecte pas les
cytochromes P450(10). La prégabaline n’interagit pas avec l’acide valproïque, la phénytoïne,
la lamotrigine, la carbamazépine, les contraceptifs oraux, les hypoglycémiants,
les diurétiques et l’insuline(10-11). La prégabaline aurait un effet
additif avec les dépresseurs du système nerveux central, incluant les opioïdes, qui sont souvent utilisés chez cette
clientèle(10).
Posologie et administration
La dose de départ recommandée dans les douleurs
neuropathiques est de 150 mg/jour en deux ou trois prises quotidiennes. Le
début d’action pour le soulagement des douleurs neuropathiques est d’environ une
semaine. Selon la réponse et la tolérance du patient, on peut augmenter la dose
à 300 mg/jour après une semaine. En présence de douleurs intenses et tenaces,
si le patient tolère bien la dose de 300 mg/jour, on peut augmenter la dose
jusqu’à concurrence de 600 mg par jour. Cependant, la dose de 600 mg ne s’est
pas révélée plus efficace que la dose de 300 mg/jour durant les études
cliniques, tandis que la fréquence d’effets indésirables et d’abandons a
augmenté de façon marquée chez les patients qui recevaient une telle dose(2,3).
Lorsque la thérapie doit être cessée, un
sevrage graduel sur une période minimale d’une semaine est recommandé.
L’insomnie, des nausées, des céphalées et des diarrhées ont été rapportées chez
des patients ayant arrêté brusquement la
prégabaline(2,3).
Il ne semble pas y avoir de problème à ce que la
capsule soit ouverte et que son contenu soit saupoudré sur de la purée à
administrer immédiatement, bien qu’aucune étude n’ait été effectuée.
Ajustement en insuffisance rénale
La prégabaline doit être ajustée lorsque la fonction rénale
est altérée (voir tableau III). L’hémodialyse élimine efficacement la
prégabaline du plasma, puisqu’une séance de quatre heures diminue les
concentrations de 50 %. Chez les patients dialysés, il convient de régler la
dose quotidienne de prégabaline selon la fonction rénale et administrer une dose
supplémentaire après chaque séance de quatre heures..
Tableau III : Ajustement de la posologie en
insuffisance rénale et lors de la dialyse(3)
|
Clairance de la
créatinine (ml/min) |
Dose de prégabaline
(mg/jour) |
Fréquence d’administration |
||
|
Dose initiale |
Dose après 1ère
semaine |
Dose maximale |
||
|
≥ 60 |
150 |
300 |
600 |
2 ou 3 fois / jour |
|
De 30 à 60 |
75 |
150 |
300 |
2 ou 3 fois / jour |
|
De 15 à 30 |
25 à 50 |
75 |
150 |
1 ou 2 fois / jour |
|
<15 |
25 |
25 à 50 |
75 |
1 fois / jour |
|
Dose supplémentaire consécutive à l’hémodialyse (mg) |
||||
|
Patients recevant 25 mg 1 fois/jour : dose supplémentaire
de 25 ou 50 mg Patients recevant 50 mg 1 fois/jour : dose
supplémentaire de 50 ou 75 mg Patients recevant 75 mg
1 fois/jour : dose supplémentaire de 100 ou 150 mg |
||||
Présentation et coût
Le Lyricamd
est disponible en capsules de 25, 50, 75, 150 mg et 300 mg. Le
traitement de prégabaline à 300 mg/jour coûte environ 148$ par mois comparativement
à 66$ par mois pour un traitement de
gabapentin 1200 mg/jour (prix du fournisseur)(13). La prégabaline
est remboursée par la Régie de l’Assurance Maladie du Québec depuis février
2006.
Place dans la thérapie
L’efficacité du gabapentin, des timbres de
lidocaïne, des opioïdes, du tramadol et des anti-dépresseurs tricycliques a été
démontrée dans plusieurs études contrôlées. Tous ces traitements peuvent être
utilisés en première ligne. Les anti-dépresseurs tricycliques sont, par contre,
généralement moins bien tolérés(15). La prégabaline et le gabapentin
et peuvent aussi ainsi être considérés comme des traitements de première ligne(16).
Bien qu’aucune étude comparative n’ait été
réalisée, la prégabaline semble démontrer certains avantages comparativement au
gabapentin. Sa cinétique est linéaire dans l’intervalle des doses
thérapeutiques et elle peut être donnée deux fois par jour, comparativement au
gabapentin qui a une pharmacocinétique non linéaire et qui doit être administré
trois fois par jour(2). La prégabaline est par contre plus
dispendieuse que le gabapentin. Il n’existe actuellement pas de ligne
directrice concernant le changement d’un traitement au gabapentin vers la
prégabaline ou vice et versa.
Conclusion
La prégabaline est une nouvelle
alternative dans le traitement des douleurs neuropathiques. Une série d’études
portant sur la NPD et sur la NPH a démontré que la prégabaline est efficace, sécuritaire
et généralement bien tolérée.
La prégabaline est une alternative
raisonnable aux autres traitements disponibles dans le traitement de la douleur
neuropathique. Des études complémentaires comparant le prégabaline avec le
gabapentin et avec d’autres analgésiques, comme les anti-dépresseurs
tricycliques, pourraient permettre de mieux définir sa place dans la thérapie.
Préparé par :
Amélie Dussault, résidente en pharmacie, HSFA du CHUQ
Révisé par :
Michèle Plante, pharmacienne, Maison Michel-Sarazzin et HDQ
du CHUQ
Dr Louis Roy, médecin en soins palliatifs, HDQ du CHUQ
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