Tramadol/Acétaminophène (TRAMACET^MD) : un analgésique central

Le Tramacet^MD est un nouvel antalgique combinant l’acétaminophène à l’analgésique d’action centrale nommé tramadol. Il est commercialisé au Canada depuis juillet 2005 par la compagnie Janssen-Ortho, sous la forme d’un comprimé comprenant 325 mg d’acétaminophène et 37,5 mg de tramadol ⁽¹⁾.

Indications

Le Tramacet^Md est indiqué au Canada pour le traitement de courte durée (cinq jours ou moins) de la douleur aiguë ⁽¹⁾. Il est à noter que, son principe actif opioïde, le tramadol, est commercialisé depuis 1977 en Allemagne. Il est disponible aux États-unis depuis 1995 et est indiqué également pour le traitement de la douleur modérée à modérément sévère ⁽²⁾. Les applications thérapeutiques internationales du tramadol englobent le traitement d’une multitude de pathologies dont les douleurs post-opératoire, dentaire, abdominale, lombaire, neuropathique, rhumatologique, néoplasique, chronique, musculosquelettique et cardiaque. Il est également utilisé en anesthésie et en pédiatrie ⁽³⁾.

Pharmacologie/pharmacocinétique

La prise en charge de la douleur aiguë et chronique est importante non seulement pour le bien-être du malade, mais également afin de prévenir les complications qui y sont reliées ainsi que la morbidité à long terme⁽⁴⁾. La réponse aux stimuli nociceptifs implique un processus multifactoriel faisant référence autant à des mécanismes centraux que périphériques. Ainsi, plusieurs neurotransmetteurs et récepteurs participent à la transmission et la modulation de la douleur ⁽⁴⁾. Les analgésiques opiacés agissent sur le système nerveux central via les récepteurs opiacés (m, k, d) en modulant la transmission de la douleur. L’impact du récepteur µ est cliniquement significatif puisqu’il a un effet à la fois sur l’analgésie, la dépression respiratoire, le ralentissement de la motilité gastro-intestinale et l’inhibition du réflexe de la toux ^(5,6).

Le Tramacet^MD est composé d’acétaminophène, un analgésique non opioïde et non salicylé qui semble agir principalement en inhibant l’enzyme cyclo-oxygénase au niveau central ⁽¹⁾. Le Tramacet^MD est également composé de tramadol, un analgésique opioïde synthétique à action centrale dont l’effet antinociceptif est à la fois opioïdergique et monaminergique puisqu’il inhibe la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline et augmente la libération présynaptique de la sérotonine au niveau des voies inhibitrices descendantes de la douleur. Cette action spinale est principalement médiée par les énantiomères de la molécule mère ^(7-9). Le tramadol possède par ailleurs l’avantage de ne pas causer de libération d’histamine, et de ne pas avoir d’effet sur la synthèse des prostaglandines. Il n’induit donc pas de saignement gastro-intestinal, de bronchospasme ou une réduction de l’activité plaquettaire ⁽³⁾.

Par leurs mécanismes d’action et paramètres pharmacocinétiques complémentaires, l’association de ces deux analgésiques permet de produire un effet plus rapide, supérieur et plus persistant à celui obtenu par l’administration séparée des deux composantes ⁽¹⁰⁾.

Paramètres pharmacocinétiques

Le tableau I présente les principaux paramètres pharmacocinétiques du Tramacet^MD.

TABLEAU I : Paramètres pharmacocinétiques lors de l’administration orale^(1,11-13)

	Tramadol racémique	Métabolite M1 du Tramadol	Acétaminophène
Début d’action	15-45 min		30 min
Biodisponibilité	75%^a		60-98%
Tmax	2 h	3 h	1 h
T ½	» 6h	8 h	2-3 h
Distribution	(100 mg IV) 2,6 l/kg hommes 2,9 l/kg femmmes		l-2L/kg
Métabolisme	60% : O-déméthylation, N-déméthylation Glucoroconjugaison, Sulfoconjugaison CYP 2D6(majeur), 3A4(mineur)		> 90% : Glucuroconjugaison Sulfoconjugaison CYP 1A2, 2A6, 2C8/9, 2D6, 2e1, 3A4 (mineurs)
Élimination	30 % urine	60 % urine^b	< 9 %
Liaison aux protéines plasmatiques	20 %^c		10-30%
a : La biodisponibilité des comprimés de Tramacet^MD n’a pas été déterminée. La valeur présentée ci-dessus a été obtenue après une dose orale unique 100 mg de tramadol HCl [ b : pourcentage comprenant l’élimination de tous les métabolites [ c : la liaison aux protéines est indépendante jusqu’à une concentration plasmatique de 10 ug/ml de produit. La saturation de la liaison aux protéines ne s’observe qu’à des doses en dehors de la gamme posologique utilisée en clinique

Le métabolisme du tramadol entraîne la formation de 23 métabolites dont le produit majeur est le métabolite O-desméthyltramadol ( M1)⁽⁸⁾. Ce dernier exerce une activité antinociceptive et possède une affinité pour les récepteurs m jusqu’à  300 à 400 fois plus grande que la molécule mère (quoique 100 fois moindre que la morphine), et un effet analgésique six fois plus puissant que celle-ci^(1,14). Le tramadol est un opioïde de faible puissance. Son affinité pour le récepteur m est 10 fois moindre que la codéine et 6000 fois moindre que la morphine⁽³⁾.

La formation de M1 est tributaire de l’activité du cytochrome P450 2D6⁽¹⁾. Cependant, puisque la molécule mère a un certain effet analgésique, le tramadol n’est pas complètement inefficace chez les métaboliseurs lents de ce cytochrome. Le tableau II présente les principales interactions ayant été associées à l’utilisation de Tramacet^MD.

TABLEAU II : Principales interactions rencontrées avec Tramacet^{MD(1,3,15,16)}

Médicaments	Interaction
Barbituriques	¯ effet analgésique du tramadol, hépatotoxicité de ACT, ¯ concentration ACT
Carbamazépine	¯ effet analgésique du tramadol risque de convulsions et hépatotoxicité de ACT
Coumariniques	RNI/prothrombine
Digoxine	Rares cas d’intoxication digitalique
Inhibiteurs 2D6	¯ effet analgésique du tramadol**
Médicaments abaissant le seuil de convulsion	Possibilité de risque de convulsions (amphétamines, linézolide, IMAO^C, naloxone, neuroleptiques, opioïdes, ISRS^A, antidépresseurs tricycliques)
Médicaments sérotoningergiques	Possibilité de risque de syndrome sérotoninergique (antidépresseurs tricycliques, ISRS, IMAO, lithium, buspirone, anorexiants, millepertuis, précurseurs des monoamines)
Ondansetron	Possibilité d’une ¯ de l’efficacité du tramadol par action antagoniste au niveau des récepteurs sérotoninergiques
Quinidine	Concentration tramadol ^B
Rifampin	Peut clairance de ACT
Sulfinpyrazone	hépatotoxicité et ¯ concentrations de ACT
Aliments	Retard dans le Tmax mais pas dans le Cmax ni la biodisponibilité^B
Médicaments avec effet dépresseur du système nerveux central	Effet additifs de dépression du système nerveux central, particuilèrement avec la co-administration d’opioïdes et de neuroleptiques
^Afluoxétine, paroxétine, sertraline, citalopram ^Bimpact clinique inconnu ^C tranylcypromine diminue l’effet du tramadol en plus d’augmenter significativement sa toxicité Note : ACT : acétaminophène ISRS : inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, IMAO : inhibiteur de la monoaminé oxydase

Essais cliniques

L’efficacité du tramadol, seul ou en combinaison, a été étudiée, dans une multitude de conditions impliquant la douleur, allant de l’atteinte ophtalmique au traitement à long terme de la douleur cancéreuse ainsi que chez l’enfant. La molécule a également été étudiée chez la clientèle pédiatrique. L’efficacité du tramadol en douleur aiguë est bien établie dans des études portant principalement sur le traitement de la douleur post-opératoire ou dentaire ^(10,17). Lors de la comparaison du tramadol avec la morphine, dans le traitement de la la douleur chronique, les résultats d’efficacité étaient mitigés puisque l’efficacité du tramadol était parfois équivalente à la morphine mais parfois inférieure. Par contre, la tolérabilité du tramadol était significativement supérieure ⁽¹⁸⁾. L’efficacité du tramadol dans la douleur neuropathique serait supérieure au placebo et comparable à celui des anticonvulsivants ou antidépresseurs tricycliques. Cependant, il manque encore des études cliniques afin de pouvoir certifier l’efficacité du tramadol dans cette indication ⁽¹⁹⁾. L’efficacité et la tolérabilité du tramadol a été étudiée surtout en traitement de courte durée chez les enfants. Le tableau III présente quelques études effectuées soit avec le tramadol ou le Tramacet^MD.

Tableau III : Études cliniques portant sur le tramadol ou Tramacet^MD

Référence (Douleur traitée)	Type d’étude	N durée	Traitements	Paramètre	Résultats
Douleur chronique
Schnitzer 1999^(20) (Adjuvant) OA	Randomisée Double insu (8 sem)	236 13 sem	T 200 mg/jr + naproxen dme Placebo + naproxen dme	Dose nécessaire de naproxen pour contrôler douleur	T : 221 mg P : 407 mg p = 0.021
Peloso 2004^(21) Lombaire	Randomisée Double insu	336 91 j	Tc 1-2 co qid Placebo	Scores à l’échelle visuelle analogue Score de base: 67.8	Tc : 47.4 P : 62.9 p < 0.001
Mullican 2001^(22)Lombaire & OA	Randomisée Double insu	462 4 sem	Tc 1-2co q4-6h prn^a CT 1-2co q4-6 h prn^a	Différence entre les scores de douleur	NS
Grond 1999^(23) Cancéreuse	Non randomisée	1658 »24000 j	T 300-600 mg/j Morphine 10-60 mg/j	Score à l’échelle visuelle analogue	27 ± 21 26 ± 20 p = NS
Tawfik 1990^(24) (Dlr sévère) Cancéreuse	Randomisée Double insu	53 8 sem	T 217-232 mg/j Morphine LA 50-71 mg/j	% de patients avec bonne analgésie (2 premières sem)	T 88 % M 100 %
Brema 1996^(25) Cancéreuse	Randomisée	131 6 mois	T 100-400 mg/j Bu 0.2-0.8 mg/j	% de patients avec bonne analgésie après 1 sem	51.6 % 33.3 % p < 0.05
Douleur neuropathique
Harati 1998^(26) Diabétique	Randomisée Double insu	131 42 j	T 97-323mg/j^b Placebo	Intensité moy douleur sur échelle visuelle analogue	T : 1.4 P : 2.2 p < 0.001
Boureau 2003^(27) Post-herpétique	Randomisée Double insu	127 6 sem	T 100-400 mg/j Placebo	Intensité moy de douleur sur échelle visuelle analogue	T : 21.6 P : 30.6 p = 0.031
Douleur aiguë en pédiatrie
Roelofse 1999^(28) Extraction dentaire	Randomisée Double insu	60 4-7 ans ---	T 1.5 mg/kg x 1 dose pré-op Placebo	Score à l’échelle de douleur OFS converti	T < P p < 0.05
Pendeville 2000^(29) Amygdalectomie	Randomisée Double insu	50 2-9 ans 3 j	T 2.5 mg/kg bid-tid Ac 15 mg/kg bid-tid	Scores de douleur CHEOPS	T < P p < 0.05
Rose JB 2003^(30) Varié	Ouverte	114 9-16 ans 7-30 j	T 1-2 mg/kg q 4-6h Max 8mg/kg/j ou 400mg/j	% patients avec ¯ douleur 1h après dose de T	64-78 %
a : maximum 8 à 10 comprimés par jour b : doses moyennes journalières Bu : buprenorphine Ac : acétaminophène en suppositoires CHEOPS : Children's Hospital Eastern Ontario Pain Scale CT : codéine 30 mg / acétaminophène 300 mg dme : dose minimale efficace J : jours M : morphine moy : moyenne N : nombre de patients OA : ostéoarthrite OFS : Ouchers Faces pain Scale P : placebo T : tramadol Tc : tramacet

Réactions indésirables

Les réactions indésirables liées à l’utilisation du Tramacet^MD ont été répertoriées pour des durées de traitement allant jusqu’à 90 jours. Elles apparaissent habituellement en début de traitement, s’atténuent par la suite et affectent principalement le système nerveux central et l’appareil digestif ^(1,14). Les plus fréquents sont les suivants : nausées (13 à 22%), étourdissements (12 à 16%), constipation (5 à 13%), vomissements (4 à 8%), céphalées (8 à 13%) et somnolence (9 à 13%), sécheresse buccale (5%), dyspepsie (5%), diarrhée (5%), stimulation du système nerveux central (3 à 7%), insomnie (2 à 5%), prurit (4 à 6%), fatigue (3 à 5%) et infection des voies respiratoires supérieures (1 à 7%) ⁽¹⁾. De rares réactions allergiques graves (anaphylactoïdes, Stevens-Johnson,…) ont été rapportés ; ces réactions ont tendance à se manifester suite à l’administration de la première dose et sont peu fréquentes. D’ailleurs, le risque de développer une réaction d’hypersensibilité au tramadol est inférieur à 1 %⁽¹⁾.

Le tramadol ne crée pas d’effet euphorisant, et son potentiel d’abus ainsi que l’incidence des réactions de sevrage sont faibles ^(7,31-33). C’est pour cette raison que le Tramacet^MD n’est pas classé au Canada comme étant un narcotique ou un médicament contrôlé. Le nombre de jours de traitement serait un facteur mineur dans le développement de la dépendance au tramadol ⁽³²⁾. L’initiation et l’arrêt graduel du traitement ont été prouvés efficaces pour prévenir l’apparition des symptômes de sevrage ^(5,33). Les symptômes de sevrage les plus fréquents sont les suivantes: anxiété, transpiration, insomnie, frissons, douleurs, nausées, tremblements, diarrhée, symptômes respiratoires supérieurs et piloérection. On peut constater plus rarement des hallucinations, des attaques de panique, de l’anxiété sévère et des paresthésies ⁽¹⁾.

Précautions/contre-indications

Tramacet^MD est contre-indiqué dans toutes les situations où les opioïdes sont à proscrire, y compris en cas d’intoxication aiguë par alcool, hypnotiques, narcotiques, analgésiques à action centrale, opioïdes ou psychotropes. Il est aussi contre-indiqué chez les personnes ayant déjà présenté une réaction d’hypersensibilité au tramadol, à l’acétaminophène, aux opioïdes ou à tout autre composante du produit, que ce soit des réactions allergiques cutanées, respiratoires ou cardio-vasculaires ^(1,34).

L’incidence des convulsions avec le tramadol est très faible. Ces dernières se produisent habituellement après une intoxication au médicament, chez les patients épileptiques, avec des antécédents de crises épileptiques ou encore des individus à risque de convulsions (traumatisme crânien, troubles métaboliques, sevrage d’alcool ou de drogues, infections du SNC) ou consommant des médicaments qui abaissent le seuil de convulsion. Le tramadol administré seul ne crée pas de convulsions mais l’administration de naloxone lors d’intoxication au tramadol augmente le risque de convulsion. Notons que ce médicament ne renverse l’effet du tramadol qu’à 30% ^(1,14,35).

Posologie

D’après les indications canadiennes, Tramacet^MD devrait être pris pour un maximum de cinq jours à raison de 1 à 2 comprimés aux 4 à 6 heures au besoin, sans égard aux repas et sans dépasser la dose maximale de huit comprimés par jour⁽¹⁾. Tramacet^MD ne devrait pas être pris de façon concomitante avec l’alcool et sa dose devrait être réduite lorsqu’administré avec d’autres dépresseurs du système nerveux central. La puissance relative des opioïdes en comparaison avec le tramadol est présentée au tableau IV. Les patients avec une clairance de la créatinine inférieure à 30ml/min ne devraient pas prendre plus de deux comprimés par 12 heures. Le Tramacet^MD devrait être évité en insuffisance hépatique ⁽¹⁾.

Le tramadol traverse le placenta; les concentrations plasmatiques dans la veine ombilicale correspondant à 80% de celles de la mère. Quelques cas de crises convulsives et de syndrome de sevrage néonatal ainsi que de mort fœtale ont été signalés en post-commercialisation du produit. Ainsi, son utilisation devrait être évitée chez la femme enceinte, à moins que les bénéfices surpassent les risques du traitement ^(1,8). Le tramadol, ainsi que son métabolite actif, sont tous les deux excrétés dans le lait maternel. L’utilisation du Tramacet^MD chez les femmes qui allaitent n’est pas recommandée puisque son innocuité chez les nourrissons et les nouveau-nés n’a pas été suffisamment étudiée. Pour l’instant, Tramacet^MD n’est pas indiqué au Canada chez la clientèle pédiatrique ^(1,36).

TABLEAU IV : Rapports d’équi-analgésie du tramadol aux opioïdes

Analgésique	Rapports d’équi-analgésie du tramadol aux opioïdes	Durée d’action (h)
Codéine	1:1	3 à 6
Morphine	Oral 5 :1