Adalimumab (Humiramd)
L’arthrite rhumatoïde est une maladie inflammatoire qui affecte environ 1% de la population. Cette maladie est plus fréquemment observée chez les femmes et les personnes âgées entre 40 et 70 ans. La douleur, la rigidité ainsi que le gonflement des articulations entraînant des déformations et une diminution des capacités fonctionnelles sont les symptômes prédominants de cette maladie.(1) Ces symptômes seraient causés par l’inflammation de la paroi synoviale des articulations.(2) Les cytokines inflammatoires, dont fait partie le facteur de nécrose tumorale (FNTα), sont présentes en concentration élevées dans le liquide et les tissus synoviaux atteints.(1,3)
L’adalimumab (Humiramd) appartient à la classe des médicaments inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale α. (4) Ce médicament fait partie des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) et il est indiqué dans le traitement de l’arthrite rhumatoïde. Humiramd est commercialisé par la compagnie Abbott et est disponible au Canada depuis septembre 2004.(5) Il est inscrit à la liste des médicaments d’exception du régime général de la régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ) depuis octobre 2005.(6) Les critères de remboursement sont présentés au tableau I.
L’adalimumab est indiqué chez les patients adultes souffrant d’arthrite rhumatoïde, modérée ou sévère, qui n’ont pas eu une réponse satisfaisante à un ou plusieurs médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie.(5) Les ARMM incluent, pour n’en nommer que quelques uns : l’hydroxychloroquine, le methotrexate, le leflunomide et l’azathioprine. Les anti-inflammatoires ne sont pas considérés comme des ARMM.(2)
Tout comme les autres agents biologiques (etanercept et infliximab), l’adalimumab s’administre par voie parentérale. La posologie d’adalimumab dans le traitement de l’arthrite rhumatoïde est de 40mg SC aux 2 semaines.
L’utilisation de l’adalimumab dans le traitement de l’arthrite psoriasique pourrait être éventuellement envisagée selon les résultats d’une étude comparative avec placebo parue récemment.(7) Il est aussi possible que l’adalimumab soit éventuellement utilisé dans le traitement de la maladie de Crohn.(8)
L’adalimumab est un anticorps monoclonal recombinant humain IgG1 spécifique au facteur de nécrose tumorale α.(9)
Il se lie au FNTα et empêche sa liaison aux récepteurs cellulaires p55 et p75 entraînant ainsi une diminution de la réponse inflammatoire.(10) L’absorption par voie sous-cutanée d’une dose de 40mg est estimée à 64%.(11) Le volume de distribution de l’adalimumab est estimé entre 4,7 et 6,L.(3) La clairance est estimée entre 0,009 et 0,012 L/h et n’est pas influencée par la dose.(12) La concentration maximale (Cmax) après une dose de 40mg SC est atteinte en 131h±56h.(9)
Dans une étude où l’adalimumab était combiné à un traitement avec le methotrexate à une dose moyenne de 17 mg par semaine, les administrations répétées d’adalimumab n’ont pas influencé la pharmacocinétique du méthrotrexate.(12) Il est toutefois rapporté que l’utilisation concomitante de methotrexate diminue la clairance de l’adalimumab de 29% lors d’une dose unique et de 44% lors de doses multiples de methotrexate.(9) La monographie américaine de l’adalimumab mentionne que les patients ne recevant pas de methotrexate pourraient bénéficier d’une dose plus élevée d’adalimumab, soit 40mg SC q semaine.(11)
Une revue de littérature effectuée par le groupe Cochrane examine six études comparant l’adalimumab au placebo.(13) L’Adalimumab est efficace dans le traitement de l’arthrite rhumatoïde en monothérapie en première ligne ainsi qu’en seconde ligne suite à un échec avec un traitement ARMM. L’adalimumab est aussi efficace en combinaison avec un ARMM. La voie sous-cutanée et la voie IV ont été utilisées dans les études; la voie SC demeure toutefois la voie privilégiée. Le tableau II présente un résumé de ces études. Il n’y a pas d’étude comparative directe entre les autres inhibiteurs du FNTα.
Les effets indésirables de type céphalée, rash, prurit et réactions au site d’injection sont plus fréquents avec adalimumab que le placebo. Les réactions au site d’injection peuvent inclure la douleur, l’érythème, l’œdème ou un saignement au site d’injection.(14,15)
Il est connu que les inhibiteurs du FNTα peuvent favoriser la réactivation de la tuberculose.(16) Il est donc recommandé de faire un test de dépistage (radiographie pulmonaire, test de PPD) avant de débuter une thérapie avec tout bloqueur du TNFα.(17,18) La fréquence d’infections semble plus élevée lors de traitement avec l’adalimumab qu’avec le placebo.(16,19)
Le traitement avec l’adalimumab a été associé à une altération de la formule sanguine : diminution des globules blancs, des plaquettes et des neutrophiles.(19) Un cas d’anémie aplasique est rapporté.(17) Il semblerait que les patients recevant des inhibiteurs du FNTα soient plus à risque de développer des cancers, dont des lymphomes. Des cas avec l’adalimumab sont rapportés.(11,16) Il n’y a toutefois pas de lien clair établi puisque les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde auraient plus de lymphomes.(10)
Des rapports de cas nous renseignent aussi sur des réactions indésirables moins fréquentes : syndrome néphrotique, érythème sévère aux mains et pieds et paresthésies des extrémités.(20-22)
L’emploi de l’adalimumab en association avec l’anakinra (Kineretmd) n’est pas recommandé selon un avis de Santé Canada.(4) Des infections graves et l’absence de bienfaits supplémentaires avec cette combinaison sont à l’origine de cet avis.
Les inhibiteurs du FNTα ne devraient pas être débutés lors d’infection. Ils devraient être cessés lors d’infection sérieuse et repris lorsque l’état du patient s’est amélioré.(11,18) Il est recommandé de cesser les inhibiteurs du FNTα deux à quatre semaines avant une intervention chirurgicale.(18) Le traitement peut être repris en post-opératoire lorsque la guérison est satisfaisante et qu’il n’y a pas d’évidence d’infection.(18) De plus, la vaccination avec des vaccins vivants n’est pas recommandée durant le traitement avec l’adalimumab, de même qu’avec les autres inhibiteurs du FNTα.24 Les inhibiteurs du FNTα ne devraient pas être utilisés chez les patients ayant présenté une arthrite septique dans les 12 derniers mois.(18)
L’efficacité et l’innocuité de l’adalimumab chez les enfants ainsi que chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique ne sont pas établies. De plus, il y a peu d’information concernant l’utilisation de l’adalimumab lors de grossesse ou allaitement, son utilisation n’est donc pas recommandée (25).
Les précautions qui s’appliquent aux inhibiteurs du FNTα s’appliquent aussi à l’adalimumab. Ainsi, les inhibiteurs du FNTα devraient être utilisés avec prudence chez les patients atteint de maladie démyélérative.(16) Les inhibiteurs du TNFα ne sont pas recommandés chez les patients avec insuffisance cardiaque sévère (NYHA classe 3 et 4).(16,18)
L’adalimumab est disponible en seringue pré-remplie de 40mg sans agent de conservation; le capuchon de l’aiguille contient du latex. Les seringues doivent être conservées entre 2 et 8 °C.(11)
L’adalimumab est efficace en monothérapie ou en combinaison avec les DMARD dans le traitement de l’arthrite rhumatoïde. Étant donné le coût élevé du médicament, les thérapies plus conventionnelles modifiant l’évolution de la maladie doivent être utilisées avant l’adalimumab.
Une certaine proportion de patients ne tolérant pas ou ayant eu un échec à l’etanercept ou l’infliximab peuvent tout de même bénéficier d’un traitement avec adalimumab.(25,26) Dans une étude incluant 18 patients, six patients ont répondu au traitement avec adalimumab alors qu’ils avaient eu un échec avec un traitement antérieur d’etanercept ou d’infliximab.(25) Une autre étude a comparé l’efficacité de l’adalimumab chez des patients ayant reçu l’infliximab et chez des patients n’ayant jamais reçu l’infliximab ou l’etanercept dans le traitement de l’arthrite rhumatoïde.
Après 12 mois de traitement, les résultats obtenus étaient similaires dans les deux groupes.(26) L’adalimumab serait donc efficace en première ligne et pourrait être efficace lors d’échec à un autre inhibiteur du TNFα.
La place de l’adalimumab parmi les autres agents biologiques n’est pas clairement définie. À ce jour, aucune étude ne compare directement l’efficacité des agents biologiques entre-eux. L’adalimumab a toutefois l’avantage de ne pas être chimérique, ce qui entraîne un moindre risque de formation d’anticorps contre le médicament. En cas d’intolérance ou d’inefficacité, il demeure possible de changer d’agent biologique. Le tableau III présente une brève comparaison avec l’etanercept et l’infliximab.
Références
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2. Koda-Kimble MA, Young LY et
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3 Nestorov
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32 (S74):13-8.
4 Renseignements importants en matière d’innocuité approuvés par Santé Canada concernant Humira (adalimumab). Direction générale des produits de santé et des aliments. Février 2005
5 Examen réglementaire des produits pharmaceutiques, des produits biologiques et des matériels médicaux. Résumé annuel du rendement en 2004. Direction générale des produits de santé et des aliments.
6 Liste de médicaments du régime
général. Conseil du Médicament. 6 octobre 2005.
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9 Nestorov
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10 Patel T, Gordon KB. Adalimumab efficacity and safety in psoriasis and rheumatoid arthritis. Dermatol Ther 2004; 24: 427-31.
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adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody,
in adults with rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate:
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16
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17 Nash
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safety of switching from infliximab to adalimumab, a comparative controlled
study. Ann Rheum Dis 2005: 1-5.
27 Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh
AF et coll. A multicenter,
randomized, double-blind clinical trial of combinaition
therapy with adalimumab plus methotrexate
versus methotrexate alone or adalimumab
alone in patients with early, aggressive
rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate
treatment. (PREMIER study). Arthritis Rheum 2006; 54
(1): 26-37.
28 Van de Putte LBA,
Rau R, Breedveld FC et coll. Efficacity
and safety of the fully human anti-tumour necrosis factor α monoclonal
antibody adalimumab (D2E7) in DMARD refractory
patients with rheumatoid arthritis: a 12 week, phase II study. Ann Rheum Dis
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30 Rau R, Simianer
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arthritis with intravenous or subcutanuous adalimumab in combinaison with
methotrexate. Scand J Rheumatol 2004; 33: 145-53. (résumé
consulté)
31 Micromedex Health care series. Consulté en ligne le 15 février 2006.
Préparé par :
J – Philippe Côté, résident en pharmacie, CHUQ, Hôtel-dieu de Québec
Révisé par : Andrée-Anne Jobin, pharmacienne HDQ et Dominique Biron, pharmacienne
CHUL
Tableau I :
Critères d’utilisation et de remboursement de l’adalimumab
émis par la RAMQ en octobre 2005 (6) .
|
Critères lors de la demande initiale pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérée ou sévère |
8 articulations ou plus avec synovite active et un des 5 éléments suivants :
De plus, la maladie doit être toujours active malgré un traitement avec 2 agents de rémission de la maladie, utilisés en concomitance ou non, pendant au moins trois mois chacun. À moins d’intolérance ou de contre-indication sérieuses, l’un des 2 agents doit être :
|
|
Critères lors de demandes de poursuite de traitement |
Une diminution d’au moins 20% du nombre d’articulations avec synovite active et l’un des 4 éléments suivants :
|
Note :
RAMQ = Régie de l’assurance maladie du Québec
Tableau
II : Résumé de quelques études avec l’adalimumab
dans le traitement de l’arthrite rhumatoïde.
|
Type |
Étude |
Méthode |
Interventions |
ARMM |
Résultat |
|
1ère
ligne Combinaison vs
monothérapie |
PREMIER 2006(27) |
Étude randomisée Multicentrique Double aveugle 799 patients |
Adalimumab 40mg SC q 2 semaines+ MTX po Vs MTX po
seul Vs Adalimumab seul 40mg SC q2 semaines |
Les patients n’avaient
jamais reçu de MTX avant |
ACR50 atteint à 1 an chez
62% patients ayant combinaison adalimumab+MTX.
ACR50 atteint à 1 an chez 46% des patients recevant MTX seul et 41% des
patients recevant adalimumab seul. |
|
2ème
ligne Combinaison |
Van
de Putte 2003(28) |
Étude randomisée Multicentrique Double aveugle Avec placebo 12 semaines 284 patients |
Adalimumab 20mg, 40mg ou 80mg SC q
semaine Vs Placebo Après 12ème
semaine, ceux recevant placebo ont reçu adalimumab
40mg SC qsemaine ad 40ème semaine. |
Patients inclus avaient eu
un échec à un ou plusieurs ARMM ARMM cessés 4 semaines
avant début de l’étude |
ACR20, ACR50 et ACR70
supérieurs et statistiquement significatif pour toutes les doses d’adalimumab lorsque comparée au placebo. À la 12ème
semaine : ACR20 variant de 50,7% à 57,1% avec adalimumab
vs 10% pour le placebo. (p£0,001) |
|
Van
de Putte 200414 |
Étude randomisée Multicentrique Double aveugle Avec placebo 26 semaines 544 patients |
Adalimumab 20mg ou 40mg q semaine ou
q 2 semaines Vs Placebo |
Patients inclus avaient eu
un échec à un ou plusieurs ARMM ARMM cessés 4 semaines
avant début de l’étude |
Pas de différence significative
entre adalimumab et placebo pour les effets
indésirables, excepté pour réaction au site d’injection (10,9% vs 0,9% p£0,05) ACR20 ACR50 et ACR70 avec adalimumab statistiquement supérieur au placebo et ce
avec les quatre posologies d’adalimumab étudiées. ACR20 atteint chez 35,8% à
53,4% des patients selon dose adalimumab vs 19,1%
pour le placebo (p£0,01) |
|
|
Furst
200329 |
Étude randomisée Double aveugle Avec placebo 24 semaines 636 patients |
Adalimumab
40mg SC q2semaine + ARMM Vs Placebo + ARMM |
Permis si dose
stable depuis ³ 28j 8% des patients du groupe adalimumab
n’avaient jamais utilisé ARMM |
Pas de
différence significative entre groupe adalimumab et
placebo en ce qui concerne les effets indésirables ou les infections. ACR20, ACR50 et ACR70 statistiquement supérieur dans le groupe adalimumab lorsque comparé au placebo. |
|
|
Keystone
200419 |
Étude randomisée Multicentrique Double aveugle Avec placebo 52 semaines |
Adalimumab
40mg SC q2 semaines ou Adalimumab 20mg SC q semaine
+ MTX Vs Placebo + MTX |
Patients devaient recevoir MTX depuis au moins trois
mois Autres ARMM cessés 28 jours avant début de l’étude |
Après 52 semaines : progression radiographique
moindre statistiquement significative dans les 2 groupes adalimumab
vs placebo. Après 24 et 52 semaines, ACR20 supérieur (près du
double) dans les groupes adalimumab vs placebo. (p£0,001 pour toutes les comparaisons) |
|
|
Rau
200430 |
Étude randomisée Multicentrique Double aveugle Avec placebo 54 patients |
Adalimumab
1mg/kg IV ou SC + MTX Vs Placebo + MTX 2ème injection donnée après 1 mois si
absence de réponse ou après 3 mois si réponse à 1ère dose. |
Tous les patients recevaient doses stables de MTX
(7,5 à 25 mg par semaine) |
ACR20 atteint chez 72% patients recevant adalimumab IV et chez 67% des patients recevant adalimumab SC vs atteint chez 28% patients recevant
placebo. (p£0,05) |
|
|
Weinblatt
200315 |
Étude randomisée Multicentrique Double aveugle Avec placebo 24 semaines |
Adalimumab
20mg, 40mg ou 80mg SC q 2 semaines + MTX Vs Placebo + MTX |
Tous les patients recevaient MTX depuis 6 mois et
étaient à dose stable (12,5-25mg par semaine) depuis 1 mois MTX
poursuivi durant étude
Tous les autres ARMM cessés 4 semaines avant début
de l’étude |
Après 24 semaines : ACR20 varie de 47,8% à 65,8% avec adalimumab
vs 14,5% avec placebo (p£0,001) Après 24 semaines : ACR70 avec adalimumab 40mg et 80mg statistiquement supérieur au
placebo. |
Note : MTX = methotrexate; ARMM= agent antirhumatismal modificateur de
la maladie
ACR = American
college of Rhumatology
ACR 20 = Amélioration de 20 % des
critères de l’ ACR
ACR 50 = Amélioration de 50 % des
critères de l’ACR
ACR 70 = Amélioration de 70 % des
critères de l’ACR
Tableau III : Tableau comparatif de trois agents biologiques : adalimumab, infliximab, etanercept (6,17,31).
|
|
Mécanisme d’action |
Métabolisme32 |
Posologie initiale |
Coût du médicament par année6 |
Statut RAMQ |
Traitement de l’arthrite rhumatoïde17 |
|
Adalimumab (Humiramd) |
Anticorps monoclonal recombinant humain IgG1 du FNT∞ |
T½ » 10-18j |
40mg SC q 2 semaines |
17 160$ |
Médicament d’exception |
En monothérapie ou combinaison avec MTX |
|
Infliximab (Remicademd) |
Anticorps monoclonal chimérique IgG1 du FNT∞ |
T½ » 8-10j |
3mg/kg IV jour 0, puis 1 dose aux semaines 2 et 6 et ensuite q 8 semaines |
12 831$ (pour dose 3mg/kg q8 semaines pour un pt 70kg) |
Médicament d’exception |
En combinaison avec MTX |
|
Etanercept (Enbrelmd) |
Protéine de fusion recombinante avec chaînes du récepteur du FNTα ainsi que chaîne des IgG humaine. |
T½ » 4-5 j |
25mg SC 2x/sem (50mg SC q semaine non indiqué officiellement) |
17 160$ |
Médicament d’exception |
En monothérapie ou combinaison avec MTX |
Note : FNT = facteur de nécrose tumorale