Le sunitinib (SutentMD)
et le sorafenib (NexavarMD) dans le traitement du cancer du
rein métastatique : la lumière au bout du tunnel ?
Le sunitinib (SutentMD) et le sorafenib
(NexavarMD) sont des inhibiteurs de la tyrosine kinase. Le sunitinib
est commercialisé par la compagnie Pfizer Canada Inc. depuis mai 2006 et le
sorafenib, par la compagnie Bayer Inc. depuis juillet 2006.
Contexte clinique
Au Canada, 1600 nouveaux cas de cancer du rein ont
été diagnostiqués en 2001 et 550 décès reliés à ce cancer sont survenus en 2002(1).
L’adénocarcinome rénal à cellules claires est le type de lésion maligne du rein
le plus fréquemment rencontré et représente 80 à 85 % de tous les cancers du rein
(2,3). Au moment du diagnostic, environ un tiers des patients présentent
une maladie métastatique et le taux de survie à cinq ans à ce stade est estimé
à moins de 10 %(3,4). La résection chirurgicale demeure la pierre
angulaire du traitement (4,5). Ce type de cancer est hautement
résistant à la chimiothérapie et seulement 10 à 20 % des patients bénéficient
d’un traitement à base de cytokines, soit l’interleukine-2 (IL-2) à haute dose
et/ou l’interferon-alfa (IFN-a)(2-4). Suite à
une progression de la maladie après un traitement par une cytokine, la survie
médiane globale est d’environ 10 à 13 mois seulement(6). Jusqu’à
tout récemment, aucun traitement efficace n’était disponible pour les patients
ayant progressé suite à une réponse initiale à une thérapie à base de
cytokines, les patients n’ayant pas répondu ou encore les patients ne pouvant
tolérer ce type de traitement (2).
Indications
Au
Canada, le sunitinib et le sorafenib détiennent un avis de conformité
conditionnel dans le traitement de l’adénocarcinome rénal à cellules claires
métastatique, après l'échec d'un traitement par les cytokines, ou chez les patients
jugés susceptibles de ne pas tolérer un tel traitement. Le
sunitinib a tout d’abord été indiqué pour le traitement des
tumeurs stromales gastro-intestinales chez les patients ne répondant pas au
mésylate d’imatinib (GleevecMD) en raison d’une
résistance ou d’une intolérance.
Pharmacologie/Mécanisme d’action
Le sunitinib et le sorafenib sont des inhibiteurs
de multiples récepteurs de tyrosines kinases (RTK). Le sunitinib possède une
puissante action inhibitrice des récepteurs du facteur de croissance dérivé des
plaquettes (PDGFRα et PDGFRβ), des récepteurs du facteur de
croissance endothéliale (VEGFR1, VEGFR2 et VEGFR3), du récepteur du facteur de
croissance des cellules souches (KIT), du récepteur tyrosine kinase de classe 3
(FLT3), du récepteur du facteur de stimulation des colonies (CSF-1R) et du
récepteur du facteur neurotrophique dérivé des cellules gliales (RET)(7).
Le sorafenib inhibe l’activité de cibles présentes dans certains types de
cellules tumorales (CRAF, BRAF, mutation V600E de BRAF, KIT et FLT-3) et dans
les vaisseaux sanguins tumoraux (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 et PDGFR-ß) (8).
L’activité de ces deux molécules dans le traitement de l’adénocarcinome rénal à
cellules claires s’explique par le fait que ce type de cancer est associé à une
mutation du gène de von Hippel-Lindau, ce qui entraîne une surexpression du
facteur de croissance endothéliale (VEGF), du facteur de croissance dérivé des
plaquettes (PDGF) et d’autres facteurs de croissance impliqués dans la
perfusion tissulaire (2,3,9). Ces facteurs stimulent l’angiogénèse
et la croissance tumorale ainsi que la formation de métastases, et contribuent
à l’hypervascularité de cette tumeur (2). Ainsi l’inhibition des
voies de transductions du VEGF et du PDGF peut, en partie, renverser les conséquences
physiologiques de la mutation du gène de von Hippel-Lindau et inhiber la
progression de la tumeur (10).
Les propriétés
pharmacocinétiques du sunitinib et du sorafenib sont présentées au tableau I.
L’emploi du sunitinib en monothérapie dans le traitement de
l’adénocarcinome rénal à cellules claires métastatique a été évalué aux
États-Unis dans le cadre de deux études de phase II, ouvertes et multicentriques
(2,9).
Cent six patients ont pris part à l’étude 1, et 63
patients ont été admis dans l’étude 2. L’objectif primaire de ces deux études
était le taux de réponse objective (réponse partielle et complète), alors que
le temps de la réponse et la sécurité constituaient les objectifs secondaires. Tous les
patients avaient déjà reçu au moins
un cycle de traitement par les cytokines et présenté un
échec à ce traitement, définit comme étant une progression de la maladie ou une toxicité
inacceptable. Quatre-vingt-dix-sept pourcent d’entre eux avaient subi une
néphrectomie. Le sunitinib a été administré à une dose initiale de 50 mg 1 fois
par jour (DIE), 28 jours sur 42.
Dans l’étude 1
(n=63), une
réponse partielle a été observée chez 25 patients (40 %; IC à 95% de 28 à 53 %)
et 17 patients (27 %) ont expérimenté une stabilisation de la maladie pendant 3
mois et plus. Le temps jusqu’à la progression chez les 63 patients était de 8,7
mois (IC à 95% de 5,5 à 10,7) et la survie médiane de 16,4 mois (IC à 95 % de
10,8 à non atteint au moment de la publication)(9).
Dans l’étude 2 (n=106), le taux de réponse objective
globale (réponse partielle) évaluée par un tiers indépendant était de 34 %
(intervalle
de confiance (IC) à 95% de 25 à 44). Au moment de l’analyse préliminaire des
données, seulement 10 des 36 patients ayant répondu avaient présenté une
progression de la maladie ou encore étaient décédés. Ainsi, la durée de la
réponse n’a pas pu être calculée précisément. La survie sans progression était
de 8,3 mois (IC à 95% de 7,8 à 14,5)(2).
Récemment, une étude de phase III
multicentrique et à répartition aléatoire a comparé en traitement de première
ligne le sunitinib 50 mg DIE pour un cycle (n=375) à l’IFN-a 9 millions d’unités (MU) 3 fois par semaine
(n=360). La survie sans progression médiane a été significativement plus longue
dans le groupe sunitinib (11 mois) que dans le groupe IFN-a (5 mois) (rapport de risque 0,42, IC à 95%
de 0,32 à 0,54; p<0,001)(11).
L’innocuité et l’efficacité du sorafenib dans le
traitement de l’adénocarcinome rénal à cellules claires avancé/métastatique ont
été étudiées au cours de deux essais cliniques.
La première étude est un essai de phase II, contrôlé par placebo, avec
répartition aléatoire et retrait de sujets. Les patients (n=202) ont tous reçu
lors de la période de pré-inclusion de 12 semaines du sorafenib à une dose de
400 mg BID. Suite à cette période, 65 patients dont la mesure bidimensionnelle
de la tumeur avait changé de moins de 25 % par rapport au départ ont été
répartis au hasard pour recevoir le sorafenib (n=32) ou un placebo (n=33) BID
pendant 12 autres semaines. L’objectif primaire était le pourcentage de
patients randomisés à la poursuite du sorafenib demeurant sans progression 24
semaines après l’initiation du sorafenib. Après 24 semaines, le taux de survie
sans progression était de 16 (50 %) patients dans le groupe sorafenib
comparativement à 6 (18 %) patients dans le groupe placebo (p=0.0077). La survie sans progression médiane était
également plus longue dans le groupe sorafenib (24 semaines) comparativement au
groupe placebo (6 semaines ; p=0,0087) (12).
La
deuxième étude est un essai de phase III, multicentrique, à double
insu, contre placebo et avec répartition aléatoire mené auprès de patients
ayant déjà reçu un traitement systémique (chimiothérapie, immunothérapie ou une
combinaison des deux). Les objectifs
primaires étaient la survie globale et la survie sans progression. Les patients ont été répartis
au hasard pour recevoir 400 mg de sorafenib deux fois par jour (BID) (n = 541)
ou un placebo (n = 3452). La survie sans progression médiane dans le groupe
sorafenib était de 5,5 mois comparativement à 2,8 mois dans le groupe placebo (rapport de risques, 0.44;
IC à 95 % de 0,35 à 0,55; p < 0.01). Il y a eu une réponse partielle
confirmée chez 7 (2,1%) patients dans le groupe sorafenib comparativement à 0
(0 %) patients dans le groupe placebo. Lors de l’analyse intérimaire, la
différence de survie globale entre les deux groupes n’était pas statistiquement
significative (13).
Les principaux effets indésirables et anomalies
de laboratoires du sunitinib et du sorafenib présentés par les patients
atteints d’un adénocarcinome rénal métastatique sont présentés aux tableaux II
et III.
Interactions
Le sunitinib étant principalement métabolisé par le CYP450 3A4, il est
recommandé d’éviter l’administration concomitante avec des inhibiteurs ou des
inducteurs de cette isoenzyme. Le jus de pamplemousse exerce un effet
inhibiteur sur le CYP3A4. L’administration de dose élevée de millepertuis, un
puissant inducteur du CYP3A4, peut diminuer les concentrations plasmatiques de
sunitinib. Si le sunitinib est administré en concomitance avec des inhibiteurs
(kétoconazole) ou des inducteurs (phénytoïne, rifampicine) du CYP3A4, des
ajustements de doses sont
recommandées, tout en surveillant de près la réponse et la tolérance du
patient(7).
Il n’y a pas de données
cliniques sur l’effet des inducteurs de l’isoenzyme CYP3A4 sur la
pharmacocinétique du sorafenib. L’administration de kétoconazole, un puissant
inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4, une fois par jour pendant sept jours à des
volontaires sains n’a pas modifié l’aire sous la courbe (ASC) moyenne produite
par une seule dose de 50 mg de sorafenib. Par conséquent, il est peu probable
qu’il y ait des interactions pharmacocinétiques cliniques entre le sorafenib et
les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4. Le sorafenib augmente l’ASC de la
doxorubicine, de l’irinotécan et de son métabolite actif le SN-38 de 21%, 67 à
120 % et 26 à 42 % respectivement. La portée clinique de ces résultats est
inconnue. Il est recommandé de prendre le sorafenib sans nourriture (8).
Précautions/Contre-Indications
L’emploi du sunitinib
est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité au malate de sunitinib ou à l’un
des autres ingrédients du SutentMD. Une hémorragie tumorale peut se
produire. Des baisses de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG)
sous la limite inférieure de la normale ont été observées. Il faut surveiller
les patients afin de déceler toute apparition d’une hypertension. Le
sunitinib n’a pas fait l’objet d’études
auprès de patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique grave. La
fonction thyroïdienne doit être évaluée périodiquement afin de détecter et de
traiter toute hypothyroïdie.
L’emploi du sorafenib
est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité au sorafenib ou à l’un des autres
ingrédients du NexavarMD. Les effets indésirables cliniquement significatifs comprennent de
l’hypertension, une hémorragie, de l’ischémie et un infarctus cardiaque.
Les patients atteints de
coronaropathies instables ou qui avaient récemment présenté un infarctus du
myocarde ne pouvaient participer aux essais cliniques sur le sorafenib. Le
sorafenib n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance
hépatique de la classe C de Child-Pugh, une insuffisance rénale grave (Clcr <
30 mL/min) ni chez les patients en dialyse.
Il n’y a pas d’études
convenables ni bien contrôlées sur l’administration du sunitinib ou du
sorafenib à des femmes enceintes ou qui allaitent. On ne peut l’utiliser que si
les bienfaits dépassent les risques. L’innocuité et l’efficacité de ces deux
molécules chez les enfants n’ont pas été établies.
La dose recommandée de sunitinib est de 50 mg PO
DIE, avec ou sans nourriture, selon un schéma cyclique de quatre semaines,
suivies de deux semaines sans traitement. La dose quotidienne ne doit pas
dépasser 50 mg ni être inférieure à 25 mg. Il est recommandé de modifier la
dose par paliers de 12,5 mg en fonction de la tolérance du patient.
La posologie
recommandée du sorafenib est de 400 mg PO BID, sans nourriture. Il faut
poursuivre le traitement jusqu’à ce que le patient n’en retire plus de
bienfaits cliniques ou que des effets toxiques inacceptables surviennent. Si
ces effets surviennent, il est possible d’interrompre temporairement le
traitement ou de réduire la dose à 400 mg DIE.
Coûts
Le coût de ces deux
nouvelles molécules est considérablement élevé. Par cycle de traitement, le
coût du sunitinib à 50 mg DIE (4 semaines sur 6) est de 6947,92$ et le coût du
sorafenib à 400 mg DIE (4 semaines) est de 6162,37$. Le sunitinib est un médicament d’exception à
la liste de la Régie de l’Assurance Maladie du Québec (RAMQ) pour
le traitement d’une tumeur stromale gastro-intestinale inopérable, récidivante
ou métastatique et pour le traitement de première intention de l’adénocarcinome
rénal métastatique à cellules claires.
Place
dans la thérapie
Le pronostic de l’adénocarcinome rénal métastatique
ne s’est pas amélioré de façon appréciable au cours des 25 dernières années. Ce cancer est hautement
résistant à la chimiothérapie et à la radiothérapie. L’efficacité de l’IL-2 et
de l’INF-a est limitée et la toxicité associée est
considérable. Jusqu’à tout
récemment, aucune option de traitement viable
n’était disponible lors d’un échec ou d’une intolérance aux cytokines. Le sunitinib et le sorafenib, deux
inhibiteurs des tyrosines kinases, constituent donc une option plus qu’intéressante en deuxième ligne de
traitement.
Le sunitinib a démontré un taux de réponse partielle considérablement plus
élevé que toute autre thérapie de deuxième ligne déjà étudié dans
l’adénocarcinome rénal métastatique. Le sorafenib a quant à lui été approuvé en
raison de la durée de la survie sans progression. La prise orale, le nombre peu
élevé de prise par jour et les interactions médicamenteuses facilement
prévisibles de ces deux molécules en font des options intéressantes.
Leur coût élevé en complique cependant
l’accessibilité. D’autres études seront nécessaires pour démontrer un bénéfice
clinique, soit une prolongation de la survie ou une atténuation des symptômes
reliés à la maladie.
Le sunitinib et le sorafenib constituent un progrès
important et une lueur d’espoir dans le traitement de l’adénocarcinome rénal
métastatique. Des études en première ligne de traitement et dans d’autres types
de cancer sont présentement en cours et permettront fort probablement
d’élargir leur spectre d’activité.
Préparé par : Marie-Hélène Bergeron Boies,
B. Pharm., résidente en pharmacie, l’Hôtel-Dieu de Québec du CHUQ
Révisé par : Nadia Drouin, B. Pharm.,
M.Sc., BCOP et Dr Nadine Martel, hémato-oncologue, CHUQ l’Hôtel-Dieu de Québec.
1.
Institut national
du cancer du Canada (Page consultée le 3 janvier 2007) Statistiques canadiennes
sur le cancer 2006 [En ligne]. Adresse URL : www.ncic.cancer.ca
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Motzer Rj, Rini BI, Bukowski RM, et coll. Sunitinib in patients with metastatic renal cell
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National Comprehensive
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|
|
Sunitinib |
Sorafenib |
|
|
ABSORPTION |
Biodisponibilité
|
- |
38 à 49 % |
|
Effet de la
nourriture sur l’absorption |
Aucun |
Repas riches en gras
diminuent de 29 % sa biodisponibilité |
|
|
Tmax |
6 à 12 heures |
3 heures |
|
|
DISTRIBUTION |
Liaisons protéines
plasmatiques |
95 % |
99,5 % |
|
Volume de
distribution |
2230 L |
- |
|
|
MÉTABOLISME |
Métabolisme |
Hépatique par CYP450
3A4 |
Hépatique par CYP450
3A4 et UGT1A9 |
|
Métabolites actifs |
SU12662 |
Pyridine-N-oxide |
|
|
ÉLIMINATION |
Élimination |
Fèces à 61 % Rénale à 17 % |
Fèces à 77 % Rénale à 19 % |
|
Demi-vie |
40 à 60 heures |
25 à 48 heures |
|
Effets
indésirables
|
Fréquence (%) |
|
Fatigue |
33 |
|
Diarrhée |
22 |
|
Dyspepsie |
16 |
|
Nausées |
16 |
|
Stomatite |
16 |
|
Anorexie |
9 |
|
Diminution fraction
d’éjection ventriculaire gauche |
9 |
|
Hypertension |
12 |
|
Rash |
14 |
|
Syndrome main-pied |
15 |
|
Décoloration peau |
26 |
|
Décoloration cheveux |
30 |
|
Anomalies de laboratoires |
|
|
Neutropénie |
44 |
|
Anémie |
32 |
|
Élévation lipase sérique |
26 |
|
Thrombocytopénie |
20 |
|
Hypothyroïdie |
4 |
Effets
indésirables
|
Fréquence (%) |
|
Hypertension |
30 |
|
Fatigue |
37 |
|
Perte de poids |
10 |
|
Rash |
40 |
|
Syndrome main-pied |
30 |
|
Alopécie |
27 |
|
Prurit |
19 |
|
Peau sèche |
11 |
|
Diarrhée |
43 |
|
Nausée |
23 |
|
Anorexie |
16 |
|
Vomissements |
16 |
|
Constipation |
15 |
|
Hémorragie |
15 |
|
Neuropathie sensorielle |
13 |
|
Dyspnée |
14 |
|
Toux |
13 |
|
Anomalies de laboratoires |
|
|
Élévation lipase sérique |
12 |
|
Hypophosphatémie |
45 |
|
Lymphopénie |
13 |