PristiqMD (desvenlafaxine succinate)

La desvenlafaxine (Pristiq^M=
D)

Information géné= rale [1,5,7]

La desvenlafaxine est indiquée chez les patients de plus de 18 ans souffrant de trouble dépressif majeur. Elle a reçu un avis de conformité de Santé Canada le 4 février 2009 et ne fig= ure pas sur la liste de médicaments de la Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ). La desvenlafaxine est disponible en comprimés à libération prolongée de 50 et de 100 mg. Ceux-c= i ne peuvent pas être mâchés, coupés ou écrasés puisque le principe actif est contenu dans une matrice inerte non absorbable conçue pour assurer une libération contrôlée.

Description ^[1,5,8]=

La desvenlafaxine est le principal métabolite actif de la venlafaxine. = Son mécanisme d’action réside en l’inhibition sélective de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, tout comme la venlafaxine, mais avec une affinit&eacu= te; presque trois fois plus élevée pour les récepteurs adrénergiques (K_i=3D 558,7 nmol/L [desvenlafaxine] vs K<= sub>i =3D 1 668 nmol/L [venlafaxin= e]) lui procurant une activité sérotoninergique et noradrénergique à la dose de départ recommandée= par le fabriquant. Cependant, les implications cliniques de cet avantage théorique ne se sont pas révélées significative= s en termes d’efficacité en comparaison avec la venlafaxine dans le= s études.

Indication et posologie ^{[1-2, 5,
10]}

La desvenlafaxine est actuellement approuvée au Canada pour le traitement symptomatique du trouble dépressif majeur = chez les adultes. Elle a également été étudiée pour le traitement des troubles vasomoteurs associés à la ménopause, des douleurs neuropathiques et de la fibromyalgie. Dans le trouble dépressif majeur, la dose recommandée est de 50 mg une fois par jour, avec ou sans nourriture. Des doses entre 50 et 400 mg/j ont été étudiées et se sont révélées plus efficaces que le placebo. Cependant, auc= un bénéfice supplémentaire statiquement significatif ne fut observé pour = des doses supérieures à 50 mg/j. Les doses plus élev&eacut= e;es sont associées à un taux d’effets indésirables et d’abandon de traitement plus important. La dose quotidienne maximale = recommandée par la compagnie est de 100 mg/j. En effet, la dose de 100 mg/j s’est montrée supérieure au placebo pour certains paramètres d’efficacité secondaires et était aussi bien toléré que la dose de 50 mg/j^[10]. Il y a nécessité d’ajuster la dose à 50 mg aux deux jou= rs en cas d’insuffisance rénale (Clairance de la créatinin= e <30 ml/min.)

= Cesser la desvenlafaxine? ^[1,5,11-13]=

Des symptômes associés à l’arrêt brusque du traitement ont été signalés, même à des d= oses de 50 mg/j (dysphorie, irritabilité, agitation, étourdissemen= ts, troubles sensoriels, anxiété, confusion, céphalé= ;es, léthargie, labilité émotionnelle, insomnie, hypomanie, acouphène et crises convulsives). Comme la plus faible teneur dispon= ible est de 50 mg, il est recommandé dans la monographie de réduir= e la dose à 50 mg tous les deux jours et, si des symptômes de sevra= ge se font sentir, la dose de maintien doit être reprise et un sevrage p= lus graduel doit être envisagé. La compagnie ne recommande cependa= nt pas de durée précise pour le sevrage. Dans certaines études ^[12-13], le sevrage fut effectué en une ou = deux semaines. Dans ces études, la dose de 50 mg/j fut cessée directement et la dose de 100 mg/j fut diminuée à 50 mg/j pour une semaine ou cessée directement. Avec la venlafaxine, les symptômes de sevrage sont généralement très fréquents (78% des patients) et sont associés à la composante sérotoninergique. Parfois, un changement pour la fluoxeti= ne (plus longue T½) est employé pour pallier à ces syndro= mes de sevrage. Une telle option pourrait théoriquement être effec= tuée avec la desvenlafaxine dans les cas présentant un syndrome de sevrage important et limitant l’arrêt de la desvenlafaxine.<= /span>

Remplacer la venlafaxine par d= e la desvenlafaxine ?

Il n’existe pas d’étude comparant directement la desvenlafa= xine à la venlafaxine et il n’existe pas de dose équivalente reconnue dans la littérature. Ainsi, si un changement vers la venlafaxine est souhaité, un chassé-croisé serait probablement la méthode la plus appropriée. La vitesse de sev= rage et l’ajustement des doses devront donc être basés sur la réponse clinique.

Pharmacocinétique ^[1,5]=

Métabolisme : La desvenlafaxine est principalement métabolisée aux UGT et dans une plus faible proportion au CYP= 450 3A4. Par ailleurs, elle serait un inhibiteur faible du 2D6.

Élimination : Environ 45 % de la desvenlafaxine est excrétée sous forme inchangée. Sa T½ est d’environ 11 heures (vs 5 heures pour la venlafaxine).

Effets indésirables ^[1,5]=

Les effets secondaires les plus fréquemment observés (≥ 10%= ) dans le cadre des études cliniques sont les troubles gastro-intestinaux, = la fatigue, la diminution de l’appétit, les céphalé= es, les étourdissements, l’insomnie et l’hyperhidrose. Parmi les autres effets secondaires fréquents (≥1% et < 10%), notons = les palpitations, la tachycardie, la perte de poids, le gain de poids, la somnolence, les troubles sexuels et les bouffées de chaleur. Concern= ant l’élévation de la tension artérielle, celle-ci e= st plus importante à des doses élevées (hypertension sout= enue chez 2,3% des patients à 400 mg/j vs 1,3% et 0,7% aux doses de 50 et= 100 mg/j respectivement, contre 0,5% pour le placebo). En comparaison avec la venlafaxine, l’incidence semble être moins élevée= selon les monographies (2 à 4% aux doses de <100 à 300 mg/j, con= tre 0% pour le placebo).

Interactions ^[1,5]=

La prise d’un = IMAO est une contre-indication avec la desvenlafaxine, en raison du risque de syndrome sérotoninergique. Pour la même raison, la prudence es= t de mise lors de la prise concomitante d’un autre agent pouvant influence= r le système sérotoninergique. Comme la sérotonine joue un rôle important dans l’hémostase, les patients recevant des antiplaquettaires ou des anticoagulants (y compris la warfarine) doivent être suivis de près. = L’emploi concomitant de desvenlafaxine et d’un puissant inhibiteur du CYP450 3= A4 pourrait entraîner des concentrations plus élevées de desvenlafaxine. Finalement, la desvenlafaxine peut faire augmenter les concentrations des médicaments métabolisés par le CYP450 2D6 et diminuer = les concentrations des médicaments métabolisés par le CYP4= 50 3A4.

Contre-indications et pr&eacut= e;cautions ^[1,5,8]

La desvenlafaxine comporte sensiblement les mêmes contre-indications et = précautions que la venlafaxine. Son usage chez les enfants de moins de 18 ans n’e= st pas indiqué au Canada, étant donné que les ISRS et d’autres antidépresseurs ont été associés à des changements comportementaux et émotionnels dans cette population. On a observé une augmentation dose-dépendante des concentrations sériques du cholesté= ;rol total, du cholestérol LDL et des triglycérides pendant les es= sais cliniques contrôlés. La prudence est donc de mise chez les pat= ients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire= , cérébrovasculaire ou une dyslipidémie, dû à une exacerbation possible de = ces contions.

Grossesse et allaitement ^[9,14]

La desvenlafaxine n’a pas été étudiée chez l= es femmes enceintes et/ou qui allaitent et n’est donc pas recommand&eacu= te;e chez cette population. Selon certaines études réalisées avec la venlafaxine, le ratio venlafaxine/desvenlafaxine excrét&eacu= te; dans le lait maternel est hautement variable ^[14]. Il est toutef= ois généralement plus élevé qu’avec les autres antidépresseurs, dû en grande partie au plus haut taux de desvenlafaxine retrouvé dans le lait maternel. Les ratios les plus élevés étaient obtenus 8 heures après la prise = du médicament par la mère.

Études d’efficacité ^[2-4,6,8]<= /b>

Dans le trouble dépressif majeur, la durée maximale des étu= des fut de 8 semaines. Des doses entre 50 et 400 mg/j ont été étudiées, sans bénéfice supplémentaire o= bservé pour des doses supérieures à 50 mg/j. Les auteurs d’une= de ces deux études supposent que ces résultats négatifs pourraient être dus au taux élevé d’abandons de traitement en raison d’effets secondaires, en conséquence des fortes doses étudiées (200-400 mg/j).

Il n’existe pas d’étude comparant directement la desvenlafa= xine à la venlafaxine. Cependant, une analyse combinée des résultats de deux études randomisées, multicentriques, contrôlées par placebo et comportant un bras parallèle composé de venlafaxine ER fut réalisée ^[3].= Les doses de venlafaxine étaient de 75-225 mg/j et les doses de desvenlafaxine étaient de 200-400 mg/j. L’analyse combin&eacut= e;e et l’analyse des résultats individuels de ces deux études n’étaient pas construites et ne possédaient pas une puissance statistique suffisante pour comparer la desvenlafaxine à la venlafaxine ER. Par contre, il est intéressant de noter qu’il y eut un plus haut taux d’abandon dans les groupes desvenlafaxine que venlafaxine, probablement en conséquence de l’incidence plus &= eacute;levée de nausées observée dans le groupe desvenlafaxine. Également, le taux de réponse (réduction ≥50% à l’échelle HAM-D17) à huit semaines ne fut pas statistiquement significatif avec la desvenlafaxine, alors qu’il le f= ut avec la venlafaxine ER pour les deux doses.

En pratique …= [6,8-9]

Malgré l’affinité supérieure de la desvenlafaxine pour les récepteurs adrénergiques, ceci ne semble pas lui confé= rer un avantage supplémentaire par rapport à la venlafaxine en termes d’efficacité clinique dans le trouble dépressif majeur.= En effet, les taux de réponse et de rémission de la desvenlafaxi= ne sont respectivement de 51-63% et de 31-45%, alors qu’ils sont de 58% = et de 45% avec la venlafaxine. Pour ce qui est des autres antidépresseu= rs, les taux de réponse et de rémission sont légère= ment supérieurs, variant respectivement de 60-70% et 20-40%. Le profil d’effets secondaires est pratiquement identique à la venlafaxi= ne (effet secondaire le plus fréquent étant les nausées p= our la desvenlafaxine par rapport à l’anorexie pour la venlafaxine= ), mais un suivi du profil lipidique est suggéré avec la desvenl= afaxine, alors que cette précaution n’est pas nécessaire avec la venlafaxine. La principale différence entre les deux molécules réside en leur métabolisme respectif : la venlafaxine es= t un substrat du CYP450 2D6 et la desvenlafaxine est un substrat des UGT, ce qui= pourrait être avantageux chez certains patients au niveau des interactions. De plus, la desvenlafaxine ne requiert pas de titrage par rapport à la venlafaxine afin d’obtenir l’activité noradrénerg= ique. Par contre, la desvenlafaxine présente l’inconvénient d= ’être commercialisée en seulement deux teneurs (50 ou 100 mg par comprimé), ce qui rend le sevrage plus difficile. Ceci nécessitera probablement une substitution pour la venlafaxine ou la fluoxetine afin de faciliter l’arrêt du traitement chez certains patients. En conclusion, les différences entre la venlafaxine et son métabolite actif, la desvenlafaxine, ne se mesureront probablement p= as en termes d’efficacité clinique, mais bien actuellement en ter= mes de coût et selon leur métabolisme respectif.=

Préparé par : Marie-Ève racine, résiden= te en pharmacie, CHUQ CHUL

Révisé par : Marie-Karine Rousseau, pharmacienne, CH= UQ CHUL

Mars 2010=

Références<= /b>

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