Les interacti=
ons
entre les inhibiteurs de la pompe à protons et le clopidogrel, doit-=
on
s’en préoccuper?
Au cours des derniers moi=
s,
plusieurs études ont été réalisées sur
l’hypothèse d’une interaction entre les inhibiteurs de la
pompe à protons (IPP) et le clopidogrel (PlavixMD).
L’inquiétude auprès des professionnels de la sant&eacut=
e; a
contribué à presser
C’est Gilard et ses collaborateurs qui ont démontré pour la première fois = en 2005 au cours d’une étude descriptive que l’omépr= azole pouvait avoir une interaction avec le clopidogrel in vivo en diminuant son efficacité à inhiber l’agrégation plaquettaire (1). Ils ont par la suite= réalisé une étude randomisée chez des patients avec une angioplastie élective avec l’oméprazole qui a confirmé les résultats obtenus lors de leur première étude(2)<= /sup>. Enfin, l’agrégation plaquettaire a fait l’objet d’= une dernière étude avec le pantoprazole et l’esoméprazole. Cette étude a démontré qu’il n’avait pas de différence statistiquement significative entre l’agrégation plaquettaire du clopidogrel c= hez les patients prenants du pantoprazole ou de l’esoméprazole com= parée au groupe ne prenant pas d’IPP(3). Depuis janvier 2009, de= ux études ont cherché à démontrer les effets clini= ques in vivo chez l’humain de = la combinaison d’un IPP avec le clopidogrel. La première é= tude de cohorte multicentrique démontre qu’il y a une augmentation = de la mortalité et des réhospitalisations pour un syndrome coronarien aigu lorsqu’il a combinaison d’un IPP au clopidogrel= (4). Selon cette étude, il faudrait traiter 11 patients avec un IPP pour causer un événement primaire (résultat non ajust&eacut= e;). Lors d’une analyse secondaire selon l’IPP utilisé, ils o= nt démontré que l’oméprazole et le rabéprazo= le avaient une association positive d’événements. Cependan= t, ils n’ont pas été en mesure de démontrer une tel= le association avec le pantoprazole et= le lansoprazole par manque de patients (0,2 % et 0,4 % respectivemen= t). Enfin, une étude de cas-témoins actuellement sous presse d&ea= cute;montre que les patients recevant un IPP avec le clopidogrel ont un risque plus élevé de récurrence d’un infarctus du myocarde à 90 jours. Le pantoprazole semblerait être le seul IPP n’augmentant pas ce risque. Cependant, il faut noter que l’esoméprazole n’était pas étudié d= ans cette étude. En fait, il faudrait traiter 13 patients avec soit de l’oméprazole, du rabéprazole ou lansoprazole pour occasionner une récurrence d’infarctus du myocarde à 90 jours (intervalle de confiance à 95 %; 8 à 32 patients)<= sup>(5). Le tableau 1* résume l’ensemble des études ayant port&e= acute; sur l’interaction entre les IPP et le clopidogrel.
Ces études présentent à leur tour de nombreuses limites importantes. En effet, dans les deux études portant sur les effets cliniques in vivo, les groupes comparateurs avaient moins de comorbidités que le groupe recevant un IPP (diabète, insuffisance rénale, insuffisance cardiaque). De pl= us, les patients n’avaient pas une thérapie préventive opti= male reconnue chez les patients ayant eu un syndrome coronarien(4,5). Dans l’étude de Juurlink DN et ses collaborateurs, seulement 8= % des patients recevaient de l’aspirine et 72 % un β-bloqueur= (5). On peut donc se demander si la différence obtenue dans cette étude est vraiment liée à l’utilisation d’= un IPP ou si elle s’expliquerait par le fait que ces patients avaient pl= us de comorbidités non traitées, donc plus à risque. Ment= ions aussi qu’une prescription d’un IPP pourrait être un marqu= eur d’une présence de comorbidités plus sévèr= es qui pourraient être à l’origine d’un nombre augmenté d’événements. De plus, plusieurs facteu= rs de risque de maladies cardiovasculaires n’ont pas été étudiés, soit le tabac, l’inactivité, les valeur= s de tension artérielle et le bilan lipidique. Les patients recevant un I= PP pourraient être plus sujets à des douleurs épigastrique= s et atypiques menant à cette prescription. Il est à noter qu’aucune étude à ce jour n’a préalablement évalué la présence de polymorphisme génétique dans leur cohorte au niveau du CYP 2C19 afin de s’assurer que les patients recrutés étaient tous de bons métabolisateurs du clopidogrel. L’incidence d’un tel polymorphisme est de 29 % dans la population(6). Ceci pourrait être un biais important dans l’interprétation des résultats si la distribution de ces mauvais métabolisateurs était inégale entre les groupes.
Mécanisme possi=
ble de
la résistance au clopidogrel :
Au cours des derniè= ;res années, un concept de résistance au clopidogrel a émergé se définissant comme étant une variabilité interindividuelle de l’efficacité du clopidogrel menant à un échec thérapeutique. Plusieurs hypothèses de résistances ont été énoncées afin d’expliquer le mécanisme de résistance du clopidogrel(7). En ce qui concerne les IPP,= le mécanisme serait possiblement dû à la présence d’une interaction médicamenteuse menant à une diminutio= n de la formation du métabolite actif du clopidogrel(8).
Le clopidogrel est un pro= médicament qui doit être métabolisé pour devenir actif. Lors des études animales, on avait identifié l’importance du CYP= 1A(9). Cependant, chez l’humain, il est apparu que ce serait plutôt les CYP 3A4 et 2C19 qui seraient majoritairement responsables de cette transformation tandis que les CYP 2C9 et 1A2 le seraient dans une trè= ;s faible proportion(7,8). Li et ses collaborateurs ont compar&eacu= te; le potentiel d’inhibition des CYP 450 des différents IPP et le= s métabolites actifs de ceux-ci(10). Le tableau II* résume les principa= ux résultats obtenus lors de cette étude. Il faut noter que le rabéprazole est métabolisé par un système non enzymatique en dérivé thioéther qui est plus liposolub= le, avec une demi-vie plus longue et qui semble être un inhibiteur plus i= mportant des CYP 450. À la lumière de cette étude, l’interaction se produirait principalement au niveau du CYP 2C19 avec= le clopidogrel. Ainsi, l’oméprazole, le rabéprazole, le lansoprazole seraient les IPP les plus à risque d’occasionner = une inhibition de la formation du métabolite actif du clopidogrel. L’esoméprazole aurait un potentiel moindre, alors que le pantoprazole serait peu probable. Puisqu’à l’arrêt= de l’IPP, le risque de revascularisation semble être comparable au groupe témoin, cela collabore avec l’hypothèse pharmacocinétique. Cependant, notons qu’aucune étude n’a mesuré les concentrations sériques du clopidogrel e= t de son métabolite actif afin de collaborer réellement cette hypo= thèse.
Conclusion
En octobre 2008, un conse= nsus d’experts de l’Americain College of Cardiology, l’American Heart Association et de l’American College of Gastroenterology recommandait l’utilisation d’une prophylaxie chez les patients recevant un traitement antiplaquettaire à risques élevé= ;s d’ulcères et de saignements gastro-intestinaux. Les patients à risques élevés sont définis comme ceux ayant = un antécédent d’ulcère ou de saignement gastro-intestinal, une double thérapie antiplaquettaire ou une indication d’un agent anticoagulant tel que la warfarine(11). Cependant, ces recommandations sont survenues avant les résultats des dernières études en 2009. Les études actuelles ne nous permettent pas d’avoir une conduite claire puisqu’elles possèdent des limites importantes. Cependant, on peut en élab= orer une hypothèse, soit que l’utilisation d’un IPP avec un clopidogrel pourrait augmenter le risque d’événements cardiovasculaires et de mort. Il faudra des études randomisées afin de clarifier cette question importante. Reste néanmoins que les données actuelles sont inquiétantes. Ainsi, pour un patient a= ctuellement sous IPP, il serait important de réévaluer la nécessité d’une telle thérapie. Pour les patients sans indications franches, l’utilisation d’un anti-H2 serait à considérer. Chez les patients ayant une indication confirmée, une prescription de pantoprazole ou même d’esoméprazole serait peut-être préférable= en l’absence de données d’innocuité avec les autres = IPP. Cependant, il faut aussi considérer l’indication pour laquelle l’IPP est prescrite et s’il a eu échec au traitement avec les deux molécules suggérées dans le passé.
*Les tableaux complémentaires à cette infolettre sont disponibles à l’adresse suivante : http://www.ciminfo.org/bulletin/Infolettre-Clopidogre-IPP-Tableaux.pdf=
Travail rédigé par Marie-Karine Rousseau, B. Pharm, résidente = en pharmacie
Révisi= on effectuée par Christian Héroux, B. Pharm, M. Sc.
Centre d̵= 7;information sur le médicament
Juillet 2009<= /p>
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