Quel est le risque de fracture associé aux thiazolidinediones=

Les thiazolidine= diones et le risque de fracture

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Les thiazolidinediones (TZD) sont une classe de médicaments utilisée dans le traitement du diabète de = type 2. Au Canada, seules la rosiglitazone (Avandia^MD) et la pioglita= zone (Actos^MD) sont commercialisées. Ces deux médicamen= ts sont indiqués en monothérapie ou en association avec la metformine et/ou une sulfonylurée.^{1, 2} Toutefois, en raison de leur profil d’e= ffets indésirables, la Société Canadienne du Diabète ne recommande plus leur utilisation en monothérapie en première intention.³ En février 2007, la compagnie GlaxoSmithKline Inc. produisant la rosiglitazone (Avandia^{MD<=
/sup>)
a émis un communiqué à Santé Canada afin
d’informer les professionnels de la santé d’un risque ac=
cru
de fracture chez les femmes diabétiques recevant ce médicamen=
t.}⁴ De façon semblable, la compagnie Eli Lilly produisant la pioglitazone (Actos^MD) a émis un communiqué en avril 2007.⁵

Les TZD exercent leur action sur le contrôle glycémique en se liant au facteur de transcription nucléaire PPAR-g. Leur lia= ison à ce récepteur au niveau de la moelle osseuse favoriserait également la différenciation des cellules souches en adipocyt= es plutôt qu’en ostéoblastes. Bien que ce mécanisme demeure hypothétique, il expliquerait en partie l’effet néfaste des TZD sur le métabolisme osseux.^{6, 7}

La majorité des données prospectives disponibles sur le risque de fracture associé aux TZD proviennent de l’étude ADOPT dans laquelle la rosiglitazone (Avandia^{MD)
est comparée à la metformine et au glyburide sur la
durabilité du contrôle glycémique.}⁸ Une sous-analyse de cette étude décrit une augmentation significative du risque de frac= ture chez les femmes pré et post-ménopausées traitées avec la rosiglitazone (Avandia^MD). La majorité des fractu= res présentées se situent au niveau des extrémités distales des membres inférieurs et supérieurs, soit à = des sites différents de ceux associés à l’ostéoporose post-ménopausique (c.à.d. hanche et vertèbres).⁹ Des données semblables= quant au risque de fracture associé aux TZD ont également été décrites suite à la publication de l’étude PROactive et, plus récemment, de l’étude RECORD.^{10, 11} D’autres auteurs ont au= ssi associé la prise d’une TZD à une diminution de la densité minérale osseuse chez les femmes post-ménopausées de même qu’à une augmenta= tion des marqueurs de résorption osseuse.^{12, 13}

Dans l’étude ADOPT, le nombre de fractures vertébrales et de fractures de la hanche présentées était trop faible pour conclure à une augmentation du risque = au niveau de ces sites.⁹ Selon certains auteurs, le fa= ible nombre d’événements observé pour ces types de fractures peut être expliqué en partie par l’âge m= oyen relativement faible des participantes (56 ans dans l’étude ADO= PT).^{7, 9} D’autres études rétrospectives incluant des populations plus âgées ont = pour leur part décrit une augmentation du risque de fracture de la hanche dans le groupe recevant une TZD.^{14, 15} Il est donc probable que le t= ype de fracture présenté soit en lien avec l’âge du pati= ent recevant le traitement.

L’augmentation du risque de fracture avec les TZD varie selon l’étude consultée, mais est également affectée par d’autres facteurs tels que l’âge des patientes et la durée du traitement.^{9, 14, 16} En effet, une augmentation significative du risque est observée dans certaines études un= iquement lorsque la durée du traitement est supérieure à 1 an.<= /span>^{9, 15} En ce qui a trait au risque r= elatif de fracture, une méta-analyse publiée en 2009 indique une augmentation de ce risque d’un facteur 2,23 chez les patientes receva= nt une TZD.¹⁷ En termes plus concrets, cela signifie 18 fractures supplémentaires pour 1000 femmes de 56 ans recevant une TZD pour une période d’un an.¹⁷

Les données concernant l’effet des TZD sur = le risque de fracture chez les hommes sont contradictoires. En effet, les trois études prospectives mentionnées précédemment (ADOPT, PROactive, RECORD) incluaient entre 49-63% d’hommes et n’ont pas décrit d’augmentation significative du risque = de fracture chez cette population.^9-11 Cependant, il est rapport&eac= ute; qu’un traitement prolong&eacu= te; avec la rosiglitazone (Avandia^MD) peut diminuer la densité= ; minérale osseuse chez les hommes.¹⁸ Aussi, trois autres ét= udes rétrospectives ont associé la prise d’une TZD à = un risque accru de fracture chez cette population.^{14, 15, 19}

Peu de données comparant le risque de fracture en= tre la rosiglitazone (Avandia^MD) et la pioglitazone (Actos^MD) sont disponib= les. Plusieurs auteurs nous indiquent que les risques se recoupent entre les deux molécules.^14-16 Toutefois, une étude rétrospective décrit une tendance à davantage de fract= ures dans le groupe pioglitazone (= Actos^MD), mais plus de données sont nécessaires afin de mieux définir le risque relatif de chaque médicament.¹⁹

En résumé, la prise prolongée d’une TDZ est associée à une augmentation du risque de fracture chez les femmes. À la lumière des données actuelles, il est donc important pour le clinicien de considérer ce risque afin de faire un choix de traitement éclairé pour leurs patientes. Rappelons toutefois que les études prospectives mentionn&= eacute;es précédemment n’étaient pas conçues initialement pour décrire ce risque. Aussi, aucune donnée à l’heure actuelle n’indique qu’un traitement préventif, à l’aide d’un bisphosphonate par exemp= le, pourrait être efficace dans ce contexte. Finalement, davantage de données sont nécessaires afin de mieux établir le risq= ue de fracture chez certains sous-groupes de la population, notamment les homm= es et les personnes plus âgées.

Glossaire

ADOP= T

A Diabetes Outcome Progression Trial<= /span>

PROa= ctive

PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events

RECO= RD

Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outco= mes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes

Prépar&ea= cute; par : Louis-Etienne Marchand, résident en pharmacie au CHUL-CHUQ

Révis&eac= ute; par : Gu= ylaine Fortier, B.Pharm., M.Sc, CHUL du CHUQ<= /span>

Février 2010

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