Le fumarate d’aliskirène (RasilezMD)

Le fumarate d’aliskirène (Rasilez^MD)

Information générale¹

Le fumarate d’aliskirène est le premier inhibiteur direct de la rénine, une nouvelle classe d’antihypertenseur, à être commercialisé. Il a obtenu son avis de conformité = de Santé Canada le 14 novembre 2007.

Description^1-2

En se liant au site actif de la rénine, l’enzyme qui catalyse la conversion de l’angiotensinogène en angiotensine I, le fumarate d’aliskirène empêche la formation de l’angiotensin= e I et, par conséquent, de l’angiotensine II qui est l’étape subséquente de la réaction. Les effets de l’angiotensine II résultent entre autres en une puissante vasoconstriction et une rétention hydrique et sodée.

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) = et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA), bien = que très efficaces pour réduire la pression artérielle, ont comme désavantage de supprimer la rétroaction négative= sur la libération de rénine qui est normalement effectuée = par l’angiotensine II. Les niveaux de rénine plasmatique augmentent donc, tout comme l’activité de la rénine plasmatique. L= es inhibiteurs directs de la rénine occasionnent aussi une hausse des concentrations de rénine plasmatique. Toutefois, puisqu’ils ont une forte affinité pour la rénine et qu’ils ciblent directement l’étape limitante du système rénine-angiotensine-aldostérone, ils réduisent l’activité de la rénine plasmatique, un avantage sur les IECA et les ARA qui reste cependant à être confirmé dan= s le cadre d’études de morbidité/ mortalité.

Indication et posologie^{1, 3-5}

Le fumarate d’aliskirène est indiqué pour le traitement de l’hypertension essentielle légère ou modér&eacut= e;e (stades 1 et 2). Il peut être utilisé en monothérapie o= u en association avec un diurétique thiazidique, un IECA ou un bloquant d= es canaux calciques (BCC) dihydropyridinique. Le fumarate d’aliskirène est toutefois un médicament d’except= ion à la RAMQ. Pour être remboursé, il doit être utilisé en association avec au moins un agent antihypertenseur, si échec thérapeutique, intolérance ou contre-indication à un diurétique thiazidique et à un IECA ou un ARA.

Ce médicament est disponible sous forme de comprimés de 150 mg et 300 mg. La dose de départ recommandée est de 150 mg une fois = par jour. Près de 85 à 90% de l’effet antihypertenseur maxi= mal sera observé dans les deux premières semaines. La dose peut être augmentée à 300 mg une fois par jour si le contrôle de la pression artérielle n’est pas optimal. Une dose supérieure à 300 mg apporterait peu de bénéfices supplémentaires, tout en occasionnant davant= age d’effets indésirables, notamment la diarrhée.

Tout comme les IECA et les ARA, le fumarate d’aliskirène est &agrav= e; éviter chez la femme enceinte. Aucune donnée n’est disponible sur l’innocuité de ce produit lors de l’allaitement.

Aucun ajustement n’est nécessaire en insuffisance rénale, en insuffisance hépatique et chez la personne âgée en rapp= ort avec l’élimination. Cependant, il peut être nécessaire d’ajuster la dose selon les valeurs mesurées= de certains paramètres biochimiques (créatinine, azotémie= ). L’innocuité chez les moins de 18 ans n’a pas encore été établie.

Pharmacocinétique^{4, 5}

Absorption : Biodisponibilité faible de 2,6%, affectée par la prise de lipides. Devrait toujours être consommé de la même façon par rapport aux repas.

Distribution : Liaison aux protéines d’en= viron 50%, V_d < 2 L/kg

Métabolisme : Substrat du CYP 450 3A4, mais inducteur= ou inhibiteur d’aucun cytochrome. Principalement éliminé p= ar voie fécale sous forme inchangée.

Élimination : Temps de demi-vie entre 24 et 40 heures. État d’équilibre en 7-8 jours.

Études d’efficacité

Monothérapie6-13

Les études ont comparé le furmarate d’aliskirène à différents agents antihypertenseurs : losartan, irbésartan, valsartan, ramipril, lisinopril hydrochlorothiazide et aténolol. L’efficacité du fumarate d’aliskirène s’est avérée au moins égale à celle de ces autres agents.

Combinaison^{8-12, 14}

Une efficacité supérieure sur la baisse de pression artéri= elle a aussi été observée lorsque le fumarate d’aliskirène a été combiné à d’autres agents antihypertenseurs : irbésartan, valsartan, ramipril, hydrochlorothiazide, aténolol et amlodipine.

Effet cardioprotecteur= ^15=3D17

L’étude ALLAY a montré que le fumarate d’aliskirène réduirait l’hypertrophie ventriculaire gauche aussi efficaceme= nt que le losartan. La combinaison des deux n’apporterait toutefois pas = de bénéfices supplémentaires. Pour ce qui est de l’étude ALOFT, les auteurs ont évalué l’ef= fet de l’ajout du fumarate d’aliskirène chez des patients insuffisants cardiaques de classe NYHA II ou III déjà traités avec un bêta-bloqueur et un IECA ou un ARA. L’aj= out du fumarate d’aliskirène a été bien toléré et a résulté en une baisse additionnelle= du BNP de 50 pg/ml par rapport au placebo. L’étude ASPIRE est présentement en cours pour évaluer l’efficacité = du fumarate d’aliskirène en post-infarctus.

Effet rénoprotecteur^17-18

L’étude= AVOID a évalué si le fumarate d’aliskirène pouvait réduire l’albuminurie chez les diabétiques de type 2 souffrant de protéinurie. L’ajout de ce dernier à une d= ose maximale de losartan a réduit le ratio urinaire albumine/créatinine de 20% comparativement au placebo. L’effet rénoprotecteur serait indépendant de l’effet antihypertenseur. L’étude ALTITUDE est présentement en cours pour évaluer si l’ajout du fumarate d’aliskirène chez les diabétiques de type 2 à ha= ut risque peut réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires et rénales.

Effets indésirables⁵

Le fumarate d’aliskirène a été démontr&eacut= e; sécuritaire et bien toléré dans les études cliniques. Les effets secondaires les plus fréquents ont été les céphalées (2 à 8 %), la fatigue = (2 à 4%), les étourdissements (1 à 5%), la diarrhé= e (1 à 9 %) et la nasopharyngite (2 à 21%). Le seul effet secondai= re qui semble relié à la dose est la diarrhée. L’in= cidence d’angioedème est peu élevée, soit 0,06%. Le taux d’hyperkaliémie (> 5,5 mEq/L) est de 0,9% versus 0,6% pour = le placebo. Ce taux augmente toutefois lorsque le fumarate d’aliskirène est utilisé en concomitance avec un ARA ou= un IECA (4 à 6%).

Conclusion

Le fumarate d’aliskirène est le premier agent d’une nouvelle classe d’antihypertenseurs, les inhibiteurs directs de la réni= ne. Les études ont montré qu’il était aussi efficace= que plusieurs agents antihypertenseurs couramment utilisés en pratique, = et qu’il était bien toléré. Le contrôle optim= al de la pression artérielle étant un objectif souvent difficile à atteindre, le fumarate d’aliskirène représente= une option additionnelle dans l’arsenal thérapeutique. Étan= t un médicament d’exception, il est surtout utilisé en combinaison avec d’autres agents. Présentant des effets cardio= - et rénoprotecteurs prometteurs, la publication d’études supplémentaires sur ce médicament permettra de mieux définir sa place dans l’algorithme de traitement de l’hypertension artérielle.

Préparé par Marie Groleau, résidente en pharmac= ie

Révisé par Luc Poirier, pharmacien, CHUL du CHUQ<= /o:p>

Octobre 2009

Références :

Santé Canada. Avis de décisi= on portant sur ^PRRASILEZ. [Page consultée le 26 octobre 2009] http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-= mps/prodpharma/sbd-smd/phase1-decision/drug-med/nd_ad_2007_rasilez_105388-f= ra.php

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