Posaconazole (SpriafilMD)

 

Information générale1

Le posaconazole est un nouvel antifongique de la classe des azoles (triazole), disponible au Canada depuis août 2007. Il est disponible en suspension orale blanche, à saveur de cerise, de 40 mg/ml, en format de 105 ml. Le prix coûtant d’une bouteille de 105 ml est d’environ 1100$. Ce médicament n’est pas indiqué chez les moins de 13 ans puisqu’il n’a pas été étudié chez cette clientèle.

 

Description1-3, 5

Le posaconazole est un inhibiteur de la biosynthèse de l’ergostérol, constituant de la membrane fongique. Le posaconazole a une activité antifongique à large spectre. Il couvre les levures du genre Candida (entre autre le C. krusei et C. glabatra, qui sont moins sensibles au fluconazole et le C. lusitaniae, qui est moins sensible à l’amphotéricine B), les moisissures du genre Aspergillus (notamment des isolats résistants aux autres azoles et à l’amphotéricine B), les zygomycètes (qui ne sont pas couverts par les autres azoles) et le Cryptococcus neoformans.

 

Indication et posologie selon la monographie canadienne1

Indication

Posologie

1) Prévention des infections à Aspergillus et à Candida chez les patients âgés de 13 ans ou plus qui ont un risque élevé d’être exposés à de telles infections (patient neutropénique, patient greffé)

 

200 mg (5ml) tid.

La durée du traitement doit être établie en fonction de la résolution de la neutropénie ou de l’immunosuppression.                 

 

2) Traitement de l’aspergillose invasive chez les patients âgés de 13 ans ou plus dont la maladie est réfractaire à l’amphotéricine B ou à l’itraconazole, ou chez les patients qui ne tolèrent pas ces médicaments.  

400 mg (10ml) bid ou

200 mg (5ml) qid chez les patients qui ne peuvent pas prendre de repas.

 

           

           

3) Traitement de la candidose oropharyngienne chez des patients âgés de 13 ans ou plus.

 

100 mg (2,5ml) bid le premier jour, puis 100 mg (2,5ml) die pendant 13 jours.                       

 

Pharmacocinétique1-3, 6

Absorption : Le posaconazole doit être pris avec de la nourriture puisque celle-ci augmente sa biodisponibilité de 3 à 4 fois. La suspension doit être brassée avant chaque usage et conservée entre 15 et 30°C. L’absorption n’est pas affectée par le pH gastrique.

Distribution : Le posaconazole est lié de 98 à 99% aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine. Il est lipophile et il a un grand volume de distribution (1774 L).

Métabolisme : De 15 à 17% du posaconazole est métabolisé en métabolites inactifs par glucuronoconjugaison via les enzymes hépatiques UGT.  Il n’est pas métabolisé par le CYP450. La demi-vie (t1/2) est de 35 heures.

Excrétion : Le posaconazole est excrété de 71 à 77% dans les fèces et à 13% dans l’urine.

 

Insuffisance hépatique et rénale1, 3

Aucun ajustement de dose n’est nécessaire en insuffisance hépatique ou rénale. Par contre, utiliser avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique grave ou une insuffisance rénale sévère (Clcr< 20 ml/minute).

 

Effets indésirables1,3,6

Gastro-intestinal : diarrhée, nausées, vomissements (3 à 11%), allongement de l’intervalle QT(1à 4%), augmentation des enzymes hépatiques (AST, ALT, bilirubine, PA (2 à 3%)), hypokaliémie (3%), neutropénie (2 à 8%), anémie (3%), thrombocytopénie (2%), augmentation de la créatinine sérique (2%), céphalées (1 à 8%), rash (1 à 4%) et fatigue (1à 3%).

Il n’existe aucune donnée concernant le risque d’allergie croisée avec les autres azoles, la prudence est donc de mise.

 

Interactions1-3

- Le posaconazole est un inhibiteur modéré du 3A4

- Médicaments métabolisés au 3A4 qui sont contre-indiqués, car risque ↑ QT : alcaloïde de l’ergot, pimozide et quinidine.

- Médicaments à éviter car ↓ la concentration du posaconazole : cimétidine, rifabutine et phénytoïne

- Médicaments métabolisés au 3A4 à utiliser avec prudence car ↑ de leur concentration en présence de posaconazole : bloqueurs des canaux calciques, statines, tacrolimus, sirolimus, cyclosporine, midazolam et alcaloïdes de vinca

 

Étude d’efficacité4

Une étude ouverte sur la prophylaxie chez les patients neutropéniques suite à une chimiothérapie, publiée en janvier 2007, a randomisé 304 patients pour recevoir du posaconazole, 240 du fluconazole et 58 de l’itraconazole. Sept patients sur 304 recevant le posaconazole ont présenté une infection fongique comparativement à 19/240 avec le fluconazole et à 6/58 avec l’itraconazole. Une baisse significative (p< 0,001) du nombre d’infection avec le posaconazole a été notée. De plus, c’est une infection à Aspergillus qui a été la plus rapportée, soit 2/304 dans le groupe posaconazole comparativement à 15/240 avec le fluconazole et à 5/58 avec l’itraconazole. Ces résultats significatifs (p<0,001) démontrent une meilleure efficacité du posaconazole pour prévenir les infections à Aspergillus.

 

Rôle dans la pratique5,6

Chez les patients immunosupprimés, l’utilisation d’un antifongique à large spectre, tel le posaconazole,  en prévention des infections fongiques peut provoquer une émergence d’infections résistantes chez cette population.

L’utilisation du posaconazole est limitée dans le traitement des infections fongiques invasives puisque l’absorption du posaconazole est très variable dépendamment de la prise avec ou sans nourriture et qu’il n’y a pas de formulation injectable disponible.

Dans le cas de la candidose oropharyngienne, les traitements topiques comme le nystatin ou encore le fluconazole per os devraient être privilégiés en raison du prix très élevé du posaconazole et dans le but de limiter le développement de la résistance aux azoles.

Des études additionnelles, notamment en comparaison avec d’autres molécules comme le voriconazole et la caspofongine ou encore dans le traitement de la candidémie, devront être réalisées pour établir le rôle de ce nouvel antifongique.

 

L’équipe du CIM

Références :

1.        Schering-Plough Canada inc. Monographie du posaconazole (SpriafilMD). Pointe-Claire, Québec; mars 2007.

2.        Micromedex Healthcare Series. Posaconazole. [En ligne]. http://www.thomsonhc.com (Page consultée le 28 septembre 2007).

3.        Uptodate. Posaconazole. [En ligne].  http://www.utdol.com (Page consultée le 28 septembre 2007).

4.        Cornely OA, Maertens J, Winston DJ, et coll. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med 2007; 356:348-59.

5.        Johns Hopkins ABX Guide. Posaconazole. [En ligne]. http://prod.hopkins-abxguide.org/ . (Page consultée le 8 octobre 2007).

6.        Kwon DS, Mylonakis E. Posaconazole: a new broad-spectrum antifungal agent. Expert Opin Pharmacother 2007; 8:1167-78.