PRADAXMd (Dabigatran etexilate)

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Le da= bigatran etexilate (Pradax <= sup>MD)

Information générale<= /u>

Le dabigatran etexilate est un nouvel anticoagulant oral qui a été approuvé par Santé Canada le 13 juin 2008, = le premier depuis plus de 40 ans.

Description

Le dabigatran etexilate est un pro-= médicament qui se converti en dabigatran, sa forme active. Le dabigatran est un inhibi= teur direct de la thrombine réversible et compétitif, empêch= ant la conversion du fibrinogène en fibrine et prévenant la forma= tion d’un thrombus. Sa voie d’administration, son administration uniquotidienne et le fait qu’il n’exige pas de surveillance des paramètres de la coagulation sont les principaux avantages de ce médicament par rapport aux autres anticoagulants sur le marché= ;. Le dabigatran etexilate est disponible en capsules de 75 mg et 110 mg. Il ne figure pas sur la liste des médicaments de la RAMQ, mais certaines compagnies d’assurances privées le remboursent.

Indication et Posologie = ^1-10

Prévention de la thromboembo= lie veineuse chez les patients ayant subi une arthroplastie totale élect= ive de la hanche ou du genou. Dans les études cliniques post-arthroplastie = du genou et de la hanche, le dabigatran etexilate s’est rév&eacut= e;lé non inférieur à l’énoxaparine 40 mg s/c die. Par contre, lorsque comparé à un régime d’énoxaparine 30 mg s/c bid= plus utilisé en Amérique du Nord, le dabigatran etexilate n’= a pu atteindre les critères de non-infériorité mentionnés dans l’étude. D’autres études pour la prévention des AVC lors de fibrillation auriculaire ainsi que dans le traitement et la prévention secondaires des thromboembolies veineuse= s sont présentement en cours.

La dose recommandée est de 2= 20 mg par voie orale une fois par jour. Le traitement devrait être débuté à une dose de 110 mg dans les 4 premières heures suivant la fin de la chirurgie, une fois l’hémostase établie. Dès la deuxième dose, 2 capsules de 110 mg peuvent être administrées pour un maximum de 10 jours pour une arthroplastie du genou et 28 à 35 jours pour une arthroplastie de la hanche.

En insuffisance rénale mod&e= acute;rée (30-50 mL/min), la dose recommandée est de 150 mg par jour, dont 75 = mg pour la première dose, alors qu’en insuffisance rénale sévère (<30 mL/min), le dabigatran etexilateest contre-indiqué. Son utilisation n’est pas recommandée l= ors d’insuffisance hépatique.

Pharmacocinétique ^{1, 2}

Absorption : La nourriture n’a= ffecte pas la biodisponibilité, mais retarde de 2 heures l’atteinte d= e la C_max. L= ’absorption est rapide (atteinte de l= a C_max en 2 heures), sauf le jour de la chirurgie (atteinte de la C_max en 6 = heures).

Distribution : Faible liaison aux prot&eacut= e;ines plasmatiques (34-35%) et distribution tissulaire modérée. Vol= ume de distribution élevé (60-70 L).

Métabolisme: Conversion du pro-médicament= en forme active (dabigatran) par hydrolyse catalysée par une esté= ;rase dans le plasma et le foie. Conjugaison entraînant des métaboli= tes actifs.

Excrétion : 85% dans l’= urine, 6% dans les fèces, t_1/2=3D 14 à 17 heures

Effets indésirables <= /u>^{1, 2}

Les risques de saignements et les symptômes gastro-intestinaux sont les principaux effets indésirables rapportés dans les études. Par contre, l’incidence des saignements est faible et comparable à celle rapportée avec l’énoxaparine. Aucun antidote n’est disponible.

Interactions^{1, 2}

- &n= bsp; Aucune interaction avec les CYP P450 n’est rapportée (non métabolisé par ce système)<= /o:p>

- &n= bsp; Le dabigatran etexilate est substrat modér&eac= ute; de la P-glycoprotéine (P-gp)

&= nbsp; - Inhibiteurs de la P-gp (tels que verapamil, clarithromycine= )à non recommandés

&= nbsp; - Quinidine (inhibiteur puissant= de la P-gp) à contre-i= ndiquée

&= nbsp; - Inducteurs de la P-gp (tels que rifampim, millepertuis, = tenofovir)à prudence=

- &n= bsp; Amiodarone à diminuer= la dose de dabigatran etexilate à 150 mg et prudence car ASC et C_m=
ax de dabigatran ↑ d’environ 60% et 50%, respectivement=

- &n= bsp; Antiacides à concentr= ations de dabigatran ↓, à éviter dans les 24 premières heures

- &n= bsp; Atorvastatine à concentr= ations de dabigatran ↓ environ 20 %, mais aucun ajustement recommandé=

- &n= bsp; Pantoprazole à concentr= ations de dabigatran ↓ environ 30 %, mais aucun ajustement recommandé=

Monitoring ¹

Le temps = de céphaline activée sera élevé chez les patients = qui présentent un saignement. Une valeur de plus de 2,5 fois le témoin suggère une anticoagulation excessive due au dabigatra= n. Cependant, aux doses thérapeutiques, ce test est moins sensible que le temps de prothrombine ou le temps de coagulation sous ecarine et on ne devrait pas s’y fier. A= ucun test n’est recommandé d’emblée.=

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Pour plus d’informations sur le dabigatran etexilate, veuillez consulter la monographie du produit au : http://www.boehringer-ingelheim.ca/francais/medic/product= s/pm/FrPradax_Capsules.pdf

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L’&= eacute;quipe du CIM

Mars 2009=

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R&ea= cute;férences :

1. = Compendium of Pharmaceuticals and Specialties. = Pradax, [En ligne]. www.e-therapeutics.ca (Page consultée le 14 novembre 2008).

2. Baetz BE, Spinler= SA. Dabigatran etexilate: an oral direct throm= bin inhibitor for prophylaxis and treatment of thromboembolic diseas= es. Pharmacotherapy 2008; 28(11):1354-73.

3. &nb= sp; Eriksson BI, Dahl OE, Ahnfelt L et coll= . Dose escalating safety study = of a new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, in patients undergoing total hip replacement: BISTRO I. J Thromb Haemost 2004; 2:1573&#= 8211;80.

4. &nbs= p; Eriksson BI, Dahl OE, Buller HR et coll. A new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate= , compared with enoxaparin for prevent= ion of thromboembolic events following total hip or knee replacement: BISTRO II randomized trial. J Thromb Haemost 2005; 3:103-11.

5. = Eriks= son BL, Dahl OE, Rosencher N et= coll. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thr= omboembolism after total hip replacement: RENOVATE randomized, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2007; 370: 949-956.

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7. Ginsberg JS, Davidson BL, Comp PC et coll<= /span>. The oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs the North Am= erican enoxaparin regimen for the prevention of venous thromboembolism after knee arthr= oplasty surgery. J Arthroplasty 2009; 24:1-9.

8. Hughes S. Phase 3 results for new oral anticoagulants in DVT prevention [art= icle exclusivement en ligne]. Heartwire 2007. h= ttp://www.theheart.org/article/801421.do. (Page consultée le 16 novembre 2008).

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10. Boehringer= Ingelheim Pharmaceu= ticals. Randomized evaluation of long term anticoagulant therapy (RE-LY) comparing the efficacy and safety of two blinded doses of dabigatran etexilate with open label warfarin for the prevention of = stroke and systemic embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation: ClinicalTrials.gov identifier NCT00262600.

= http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00262600?term=3Ddabiga= tran&rank=3D6NLM. (Page consultée le 16 novembre 2008).