Une nouvelle option de
traitement dans la prise en charge
des nausées et des
vomissements induits par la chimiothérapie : l’aprépitant (EmendMD)
Information
générale
L’aprépitant est un nouveau médicament ayant reçu l’avis de
conformité de Santé Canada le 24 août 2007 et maintenant commercialisé sous le
nom EmendMC. Il est indiqué pour la
prévention des nausées et des vomissements (no/vo) aigus et retardés induits
par la chimiothérapie en association avec un antiémétique de la classe des
antagonistes des récepteurs de la 5-HT3 et avec la dexaméthasone.
Deux teneurs sont présentement disponibles, soit 80 et 125 mg. (1)
Description
L’aprépitant est un antagoniste sélectif doté d’une grande
affinité pour les récepteurs de la substance P/NK-1. Il traverse la barrière hémato-encéphalique et se fixe aux récepteurs de la neurokinine (NK-1) du cerveau antagonisant ainsi les effets
de la substance P et inhibant ainsi les vomissements provoqués par les
antinéoplasiques. (1,2)
Posologie
La posologie recommandée par voie orale est de 125 mg une
heure avant la chimiothérapie le jour 1, suivie par 80 mg une fois par jour le
matin des jours 2 et 3, toujours en combinaison avec un corticostéroïde et un
antagoniste des récepteurs 5-HT3. (1,2)
Études
d’efficacité
Une analyse de deux études randomisées de phase III a évalué
l’efficacité de l’aprépitant en combinaison avec un antagoniste des
récepteurs 5-HT3 et un
corticostéroïde chez des patients recevant plus d’un agent de chimiothérapie à
potentiel émétique. Les 1043 patients naïfs à la cisplatine recevaient la
combinaison dexaméthasone et ondansetron avec ou sans aprépitant. La conclusion
de cette analyse est que l’addition de l’aprépitant au traitement antiémétique
standard chez les patients à risque élevé de no/vo induits par la
chimiothérapie offre un meilleur contrôle des no/vo. Le pourcentage de réponse
complète était de 59% dans le groupe aprépitant alors qu’il était de 26% dans
le groupe contrôle. (3)
Une autre étude comparait une thérapie avec l’aprépitant, la
dexaméthasone et l’ondansetron avec la thérapie usuelle d’ondansetron et
dexaméthasone lors d’une chimiothérapie avec de hautes doses de cisplatine
(>70 mg/m2). La conclusion était que le régime combinant
l’aprépitant était supérieur pour le contrôle des no/vo aigus (réponse complète
de 87,7% vs 79,3%) et retardés (réponse complète 74,1% vs 63,1%). Une réponse
complète était définie par l’absence de vomissements et aucun recours à une
médication de sauvetage. (4)
Pédiatrie
Il est à noter que l’aprépitant n’est pas officiellement
indiqué chez les moins de 18 ans. Cependant, quelques rapports de cas chez des
adolescents sont publiés dans la littérature. Deux rapports de cas décrivent
une jeune fille de 16 ans et un jeune homme de 17 ans ayant subi beaucoup de
no/vo durant leurs traitements de chimiothérapie. La prise de l’aprépitant aux
doses adultes a augmenté de façon considérable la maîtrise des
no/vo.
Un sous-groupe d’une étude randomisée en double-aveugle et
contrôlée par placebo incluait 6 jeunes hommes de 12 à 17 ans recevant de la
cisplatine et un autre agent. Ils ont observé que tous les adolescents ayant
reçu l’aprépitant aux doses usuelles (en plus de la thérapie standard de
dexaméthasone et d’ondansetron) ont présenté une réponse complète alors que
seulement deux patients sur trois traités avec la thérapie standard ont eu une
réponse complète. (5)
Effets
indésirables
Les effets indésirables les plus fréquents associés à la prise
de l’aprépitant sont la fatigue, la somnolence, les nausées, la diarrhée, la
faiblesse musculaire et le hoquet. Des cas d’hypotension, d’étourdissement,
d’élévation des enzymes hépatiques et de déshydratation ont également été
rapportés. (1,2)
Interactions (1,2)
L’aprépitant est un substrat, un inhibiteur modéré et un inducteur du
CYP3A4 et un inducteur du CYP2C9. Il devrait donc être administré avec prudence
aux patients recevant un traitement concomitant avec des médicaments
principalement métabolisés par le CYP3A4 et le CYP2C9. Les principaux
médicaments susceptibles d’interagir avec l’aprépitant sont :
-
les
inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4 (kétoconazole,
itraconazole,
clarithromycine,
ritonavir, nelfinavir, diltiazem)
-
les
puissants inducteurs du CYP3A4 (rifampine, carbamazépine, phénytoïne)
-
les subtrats du CYP2C9 (warfarine,
tolbutamide, phénytoïne)
Chimiothérapie :
le docetaxel, le paclitaxel, l’étoposide, l’irinotécan, l’ifosfamide, l’imatinib,
la vinorelbine, la vinblastine sont des antinéoplasiques métabolisés par le
CYP3A4. Dans les études cliniques, l’aprépitant a été administré en association
avec l’étoposide, la vinorelbine, le docetaxel et le paclitaxel. Les doses
n’ont pas été modifiées. Il est cependant recommandé d’user de prudence et de
surveiller les patients plus attentivement, particulièrement ceux recevant la
vinblastine, la vincristine et l’ifosfamide, ces molécules n’ayant pas été
évaluées lors d’études cliniques. De plus, une augmentation des concentrations
de dexaméthasone est observée lorsque celle-ci est administrée avec
l’aprépitant. Les doses de dexaméthasone doivent donc être réduites d’environ
50%. (1)
Conclusion
L’aprépitant est une option très intéressante à ajouter à l’arsenal
thérapeutique pour la prévention des no/vo induits par la chimiothérapie.
Cependant, il faut demeurer prudent face aux différentes interactions
possibles.
L’équipe
du CIM
Références :
1.
Merck Frosst Canada Ltée. EmendMC, monographie de
produit, [En ligne]. http://www.merckfrosst.ca/assets/fr/pdf/products/EMEND_1096-a_8_07-F.pdf
(Page consultée le 23 octobre 2007).
2.
Up to date. Aprepitant
, [En ligne]. http://www.uptodate.com (Page
consultée le 23 octobre 2007).
3.
Gralla RJ,
De Wit R, Herrstedt J et
coll. Antiemetic
efficacy of the neurokinin-1 antagonist, aprepitant,
plus a 5HT3 antagonist and a corticosteroid in patients receiving anthracyclines or cyclophosphamide
in addition to high-dose cisplatin: analysis of
combined data from two Phase III randomized clinical trials.
Cancer 2005; 104(4): 864-8.
4.
Schmoll
HJ, Aapro MS, Poli-Bigelli
S et coll. Comparison of an aprepitant
regimen with a multiple-day ondansetron regimen, both
with dexamethasone, for antiemetic
efficacy in high-dose cisplatine treatment. Annals of
Oncology 2006; 17(6):1000-6.
5.